氧的利用和调节是高等生命赖以生存的基本条件，威廉·凯林、彼得·拉特克利夫和格雷格·塞门扎3位科学家因发现细胞感知和适应氧气供应的相关机制而获得了2019年度诺贝尔生理学或医学奖。他们发现低氧诱导因子1（hypoxia-induciblefactors1，HIF-1）广泛存在于急、慢性缺氧细胞中，是细胞适应低氧的重要转录因子。本文通过介绍HIF-1的发现和基本分子机制，探讨其在临床中的应用价值。

氧气，是人和动物维持基本生命活动所必须的物质。当含氧量低于正常水平时，生物发生一系列局部性和系统性的改变以降低缺氧的影响，称为低氧适应，科学家们一直在进行低氧适应相关机制的研究。

威廉·凯林（William G. Kaelin Jr）、彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe）和格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）,发现了细胞响应并适应低氧环境的分子机制，其中低氧诱导因子1（HIF-1）蛋白的作用解释了多细胞需氧生物适应氧气含量变化的机理，这一重大发现为他们赢得了2019年诺贝尔生理学或医学奖。

HIF-1蛋白的发现

20世纪90年代早期，Semenza和Ratcliffe在探究低氧诱导红细胞生成素基因表达机制时，发现了一种能够出核并与一段诱导缺氧效应至关重要的DNA序列结合的核蛋白，将其命名为HIF-1。

1995年，科学家们通过实验室纯化得到了HIF-1蛋白，发现这是一种由α亚基和β亚基2部分构成的蛋白异二聚体。

其中α亚基受O2调节，通过bHLH-PAS结构域与目标DNA区段结合调控HIF相关百余种基因的转录。HIF-α共有3种同源蛋白：HIF-1α，HIF-2α和HIF-3α。HIF-1α广泛表达于所有组织细胞，HIF-3α则局限表达于内皮细胞、脑、肺和神经嵴细胞。

β亚基不受O2影响和调节，属于构建性表达，通过PAS结构域与α亚基结合后对其功能发挥辅助作用。

HIF-1通路

随后的研究中，Ratcliffe和Semenza发现大多数哺乳动物细胞中，都存在利用HIF-1启动特定基因表达的HIF-1通路。HIF-1在共刺激分子p300和CREB结合蛋白（CBP）的辅助下形成转录复合物，识别DNA的低氧反应元件后，进一步调节下游200多种靶基因的转录表达，从而促进细胞氧气的运输和对低氧环境的适应。

HIF-1的调节

HIF-1α在低氧条件下稳定，而在正常氧环境下半衰期极短（＜5 min），科学家们对HIF-1的调节机制展开了重点研究。

通过染色体中间缺失实验发现，pVHL通过结合E3泛素连接酶，与HIF-1α氧依赖降解域（ODD）相互作用，将其引向相应的蛋白酶体降解，从而抑制HIF-1下游基因的表达。

2001年，Ratcliffe等人发现，有氧条件下pVHL与HIF-1α的结合需要一种脯氨酸羟化酶（PHD）的参与。PHD特异性地羧化HIF-1α氧依赖降解结构域中的脯氨酸亚基，促进HIF-1α与pVHL-E3泛素连接酶复合物结合，进而被降解。由于脯氨酸羧基上的氧原子直接来源于O2，所以PHD必须在有氧情况下才能发挥作用。

除此之外，Semenza等人还发现了一种缺氧诱导因子（FIH-1），可以在常氧条件下特异性地与HIF-1α抑制性结构域aa576-785结合，阻滞其与p300/CBP的相互作用，从而抑制HIF的转录活性。

HIF与疾病的关系及临床应用

研究发现，HIF蛋白的稳定表达对缓解贫血、缺血缺氧性疾病和肿瘤等多种疾病具有重要作用。

肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）最常见的并发症之一，主要与红细胞生成素（EPO）缺乏和功能性铁缺乏有关。HIF可以促进EPO表达基因的转录，因此通过口服PHD抑制剂增加HIF的含量，为肾性贫血提供了新的治疗思路。目前第二代口服小分子PHD抑制剂罗沙司他，已经通过国家药品监督管理局批准上市用于临床治疗。除此之外，还有多种PHD抑制剂已经进入临床研究阶段。

HIF-1α可以在心肌缺血、缺氧缺血性脑损伤、缺氧性肺动脉高压和慢性肾脏缺血性损伤等缺血缺氧性疾病中，促进新生血管生成，对抗缺血缺氧造成的损伤。实体肿瘤在增大的过程中，其内部由于得不到足够、及时的血液供应，常出现局部缺血缺氧的情况。研究发现，HIF-1α在多种恶性肿瘤组织中过表达，参与肿瘤细胞低氧适应，促进肿瘤细胞增殖和血管生成，并影响肿瘤细胞的凋亡和耐药性，在肿瘤发生、发展中发挥重要作用。因此，抑制HIF-1α的表达，阻断缺氧信号传递等已经成为肿瘤治疗的新方向。然而，有趣的是，HIF-1α不仅帮助肿瘤适应低氧，同时也帮助T细胞适应肿瘤的缺氧微环境，从而更有效地杀死癌细胞。

HIF-1α还可以在动脉末梢性疾病、炎症性胃肠道疾病、伤口愈合、帕金森病、骨修复和骨再生、急性肺损伤、急性肾损伤、传染性疾病和器官移植等多种疾病中发挥多重作用，具有很大的研究和应用前景。

William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe 和Gregg L. Semenza 3位科学家在缺氧诱导因子通路方面的重大发现，为接下来进一步的细胞低氧适应机制研究和治疗应用奠定了基础。

作者简介：

赵丽，首都医科大学神经生物学系，副教授，研究方向为脑缺血/低氧性损伤及适应的细胞分子机制；

李杰（共同第一作者），首都医科大学神经生物学系，硕士研究生，研究方向为脑缺血/低氧性损伤及适应的细胞分子机制。

全文详见《生命的低氧适应——2019年度诺贝尔生理学或医学奖成果解析》，已发表于2020年《科技导报》第2期。

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