本文来源：中华内科杂志, 2018,57(10) : 719-722.

甲氨蝶呤是治疗风湿性疾病最常用的药物，已广泛用于类风湿关节炎（RA）的治疗。一项欧美调查显示，甲氨蝶呤治疗RA的平均使用率达83%，而我国目前的平均使用率仅为55.9%。鉴于我国目前的医疗卫生经济现状，甲氨蝶呤治疗RA的核心地位应得到进一步巩固和加强。临床研究还表明，甲氨蝶呤在治疗系统性红斑狼疮、皮肌炎/肌炎、血管炎等风湿性疾病中也有一定疗效，但目前的药物说明书中尚未将这些疾病列为甲氨蝶呤的治疗适应证。我国地域辽阔，风湿病患者人数众多，各地风湿科医师在用药习惯上存在较大差异，为规范甲氨蝶呤在风湿性疾病，尤其是RA治疗中的应用，中国医师协会风湿免疫科医师分会以多项国际甲氨蝶呤应用指南和推荐为基础，汇总国内外甲氨蝶呤研究成果，结合甲氨蝶呤在我国使用中的实际问题，组织国内风湿病学专家共同商议制定了本共识。

1.甲氨蝶呤为治疗RA的"金标准"药物。

甲氨蝶呤应作为治疗RA首选的改变病情抗风湿药（DMARDs）和联合治疗的基本药物，这已成为国际共识。2015年美国风湿病学会和2016年欧洲抗风湿病联盟制定的RA治疗指南中均将甲氨蝶呤定位为RA初始治疗的首选用药。2018年中国RA诊疗指南亦推荐，RA患者一经确诊即应尽早开始传统合成DMARDs治疗，推荐首选甲氨蝶呤单用以及作为联合治疗的"锚定药物"。甲氨蝶呤治疗RA疗效确切，耐受性好，约2/3的RA患者单用甲氨蝶呤或与其他传统合成DMARDs联用可达到RA达标治疗的要求；Meta分析显示，甲氨蝶呤治疗RA在减轻关节炎症状、减少致残及延缓影像学结构破坏等方面优于其他传统合成DMARDs；多项平行对照试验显示，对既往未应用DMARDs治疗的早期RA患者，甲氨蝶呤的疗效与生物制剂相似。

2.甲氨蝶呤可单药治疗RA，也可联合其他传统合成DMARDs、生物制剂或小分子靶向治疗药物。

对比甲氨蝶呤单药和联合DMARDs（不包括糖皮质激素和生物制剂）治疗RA疗效的Meta分析显示，对初始治疗的RA，甲氨蝶呤联合DMARDs疗效并不优于甲氨蝶呤单药；对既往甲氨蝶呤治疗RA反应不佳者，甲氨蝶呤联合DMARDs疗效优于甲氨蝶呤单药。另一项Meta分析显示，对甲氨蝶呤治疗反应不佳的RA患者，联合3种传统合成DMARDs（甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羟氯喹）能更好地控制疾病活动度，其疗效不劣于甲氨蝶呤联合一种生物制剂或联合小分子靶向治疗药物。观察性研究还显示，对甲氨蝶呤治疗反应不佳的RA患者，生物制剂与甲氨蝶呤联用能更好地降低疾病活动度，并有助于改善关节功能，其疗效优于单药。

3.甲氨蝶呤治疗RA的口服剂量通常为7.5~20 mg/周，应根据患者的病情及治疗反应调整剂量。在甲氨蝶呤治疗时建议每周补充叶酸5 mg以减少胃肠道不良反应。

甲氨蝶呤口服给药的起始剂量为7.5~15 mg/周，可根据患者病情及治疗反应逐渐增加剂量，最大剂量可为25~30 mg/周，疗效不佳或口服不耐受者，可改为胃肠外途径给药。甲氨蝶呤的疗效和不良反应均与剂量相关。甲氨蝶呤起始12.5~20 mg/周与5~10 mg/周比，更有效，且毒性无明显增加。甲氨蝶呤起始25 mg/周与15 mg/周比，疗效更好，但胃肠道不良反应也更多。甲氨蝶呤皮下注射的生物利用度明显高于口服，但因不良反应而导致的撤药率亦更高。

Meta分析显示，甲氨蝶呤治疗期间补充叶酸可减少胃肠道不良反应和肝功能损害等，但不降低甲氨蝶呤的疗效。比较叶酸10 mg/周和30 mg/周减轻甲氨蝶呤毒性反应的随机对照试验显示，高剂量叶酸并不能改善胃肠道不适、血细胞减少及转氨酶升高等反应。因此，推荐在甲氨蝶呤应用24 h后补充叶酸5 mg，在甲氨蝶呤剂量更大时，可考虑适当增加叶酸的剂量。

4.甲氨蝶呤可用于治疗系统性红斑狼疮、血管炎、皮肌炎/多肌炎、风湿性多肌痛、银屑病关节炎等其他风湿免疫性疾病。

甲氨蝶呤在系统性红斑狼疮、皮肌炎/多肌炎、银屑病关节炎、血管炎、风湿性多肌痛等风湿性疾病的治疗中取得了一定疗效。研究显示，甲氨蝶呤治疗可以减少糖皮质激素用量、控制病情进展和减少疾病复发。评价甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮疗效的Meta分析显示，甲氨蝶呤能显著降低系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI），并减少糖皮质激素用量。2012年意大利关于甲氨蝶呤治疗风湿性疾病的指南中提出，甲氨蝶呤可用于巨细胞动脉炎、新发病的风湿性多肌痛、轻至中度皮肤和关节受累的系统性红斑狼疮患者的长期治疗，同时可作为抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎系统受累的诱导治疗，并可在环磷酰胺诱导治疗后替代硫唑嘌呤用于维持治疗。2015年欧洲抗风湿病联盟推荐，甲氨蝶呤作为治疗皮肤和外周关节受累的银屑病关节炎的首选DMARDs。

5.应用甲氨蝶呤治疗前应进行血常规、肝功能、肾功能、肝炎病毒及肺部影像学（X线或CT）等检查。开始使用甲氨蝶呤后应定期复查，避免发生不良反应。

使用甲氨蝶呤前应评估可能引发严重不良反应的危险因素。治疗开始时可每1~1.5个月监测血常规、肝功能、肾功能，用药剂量稳定后可逐渐延长监测时间至每3个月1次。肥胖、糖尿病、病毒性肝炎或酒精性肝炎患者使用甲氨蝶呤有加重肝脏疾病的危险。肌酐清除率低于79 ml/min时，甲氨蝶呤骨髓抑制及肝毒性的发生率增加。因此对严重肝肾功能受损、酗酒或药物滥用、已有骨髓抑制、乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染活动期的患者，应避免使用甲氨蝶呤。

甲氨蝶呤的相关副作用以胃肠道不适、转氨酶轻度升高和胃炎较常见，与剂量和使用频率相关，在减量或中止治疗后往往可逆。肝酶升高常呈一过性，甲氨蝶呤相关的纤维化/肝硬化罕见。若丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平持续高于正常上限3倍以上，则需停用甲氨蝶呤。Salliot和van der Heijde对3808例平均使用甲氨蝶呤55.8个月的RA患者分析显示，20.2%的患者出现过至少1次肝酶升高，12.9%的患者肝酶升高至正常上限2倍以上，3.7%的患者因肝毒性永久停用甲氨蝶呤。另外，在甲氨蝶呤用药的早、晚期均可出现骨髓抑制，约12%的患者在应用甲氨蝶呤后可出现轻度白细胞或血小板下降，暂停药物后可缓解。

6.甲氨蝶呤长期应用安全性好。

研究显示，RA患者病死率高于普通人群。甲氨蝶呤有助于降低RA患者心血管疾病的病死率，延长RA患者的存活时间。评价RA安全性研究的Meta分析显示，在5~12年的随访中，甲氨蝶呤因副作用导致的撤药率显著低于柳氮磺吡啶、金制剂、青霉胺，但略高于羟氯喹。基于我国人群的研究显示，小剂量甲氨蝶呤的不良反应较少，长期耐受性较好。目前无足够证据表明甲氨蝶呤有增加感染、淋巴瘤和恶性肿瘤的风险。

7.围手术期可继续使用当前剂量的甲氨蝶呤。

2001年英国一项大规模前瞻性队列研究显示，行关节手术的RA患者围手术期继续应用甲氨蝶呤并不增加感染及术后并发症的发生率，而停用甲氨蝶呤者疾病复发率更高。随后的多项研究证实，围手术期应用甲氨蝶呤对伤口愈合及感染并无不利影响。2017年美国风湿病学会和美国髋膝关节外科医师协会基于现有证据制定了因风湿病需要接受髋关节置换（THA）和全膝关节置换（TKA）的围手术期抗风湿药物使用指南，推荐类风湿关节炎、脊柱关节炎及系统性红斑狼疮患者在围手术期可继续使用当前剂量的甲氨蝶呤。

8.受孕前男女双方均须停用甲氨蝶呤至少3个月，妊娠期和哺乳期禁用甲氨蝶呤。

有研究发现，孕前或孕中持续应用甲氨蝶呤的风湿病患者，自然流产率为24%，先天畸形率为6%，而健康女性流产率和先天畸形率分别为12%~16%和3%~5%。2016年英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会制定的妊娠期和哺乳期用药指南推荐，妊娠期应避免任何剂量的甲氨蝶呤，并在受孕前3个月停用；受孕前3个月内接受低剂量甲氨蝶呤治疗的女性应在妊娠期及整个孕期补充叶酸（5 mg/d），不推荐哺乳期应用甲氨蝶呤。2016年欧洲抗风湿病联盟关于系统性红斑狼疮和/或抗磷脂综合征患者女性健康管理推荐意见，及2016年欧洲抗风湿病联盟孕期和哺乳期抗风湿药物用药原则，均强调甲氨蝶呤具有明确致畸性，妊娠前应停用，哺乳期也应避免使用。目前关于甲氨蝶呤对男性生殖方面的影响尚缺乏证据，基于精子更新的周期，建议妊娠前3个月男方停用甲氨蝶呤。

本共识明确了甲氨蝶呤临床用药原则，及使用过程中不良反应监测和剂量调整方法，并强调了特殊人群用药注意事项，旨在规范甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用，提高RA及其他风湿免疫病的治疗水平。

委员会成员

共识撰写组成员名单：刘升云（郑州大学第一附属医院风湿免疫科）；冷晓梅（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；田新平（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）

共识专家组成员名单（以姓氏汉语拼音为序）：陈进伟（中南大学附属湘雅二医院风湿免疫科）；戴冽（中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科）；丁峰（山东大学齐鲁医院风湿免疫科）；何岚（西安交通大学第一医院风湿免疫科）；黄慈波（北京医院风湿免疫科）；黄文辉（广州医科大学附属第二医院风湿免疫科）；姜林娣（复旦大学附属中山医院风湿免疫科）；姜振宇（吉林大学第一医院风湿免疫科）；李彩凤（首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫科）；李鸿斌（内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科）；李娟（南方医科大学南方医院风湿免疫科）；李梦涛（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；李小峰（山西医科大学第二医院风湿免疫科）；李小霞（首都医科大学宣武医院风湿免疫科）；厉小梅（安徽省立医院风湿免疫科）；林进（浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科）；刘冬舟（深圳市人民医院风湿免疫科）；刘升云（郑州大学第一附属医院风湿免疫科）；刘毅（四川大学华西医院风湿免疫科）；沈海丽（兰州大学第二医院风湿免疫科）；帅宗文（安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科）；苏茵（北京大学人民医院风湿免疫科）；孙凌云（南京鼓楼医院风湿免疫科）；陶怡（广州医科大学附属第二医院风湿免疫科）；田新平（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；王吉波（青岛大学医学院附属医院风湿免疫科）；王晓非（中国医科大学附属盛京医院风湿免疫科）；吴振彪（第四军医大学西京医院临床免疫科）；武丽君（新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科）；肖卫国（中国医科大学附属第一医院风湿免疫科）；徐沪济（第二军医大学附属长征医院风湿免疫科）；徐健（昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科）；杨程德（上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科）；杨念生（中山大学附属第一医院风湿免疫科）；曾小峰（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；詹锋（海南省人民医院风湿免疫科）；张莉芸（山西医学科学院山西大医院风湿免疫科）；张缪佳（江苏省人民医院风湿免疫科）；张文（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；张学武（北京大学人民医院风湿免疫科）；张志毅（哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科）；张卓莉（北京大学第一医院风湿免疫科）；赵东宝（第二军医大学附属长海医院风湿免疫科）；赵岩（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；左晓霞（中南大学湘雅医院风湿免疫科）