你的免疫能力，和出生年份有关

一些类型的病毒具有高度的变异能力，且能反复感染人群。而有时，二次感染可能比初次感染更严重。这个问题的出现，正是因为强大的免疫系统中有一个无解的“漏洞”。

撰文 | clefable

审校 | 栗子

每个冬春季，流行感冒都会如期而至，它们似乎一直潜伏在我们的周围，静候时机一次次扑向人群。在流行感冒病毒中，有一种病毒——甲型流感病毒（influenza A viruses）的传染性和致病性均很强，让人畏惧。它曾引发数次的流感大流行，给人类带来了重大的伤害。

这类病毒中的一些毒株会长期存在于野生鸟类、家禽和猪等动物体内。其中一些毒株在变异后，能导致宿主患病，或通过跨物种传播感染人类，导致一些较大的疫情，例如引发1918年大流感的H1N1病毒（原始宿主是猪）。2009年春节至第二年的8月，一种新型的H1N1病毒毒株卷土重来，又引发了一次流感大流行。

哪种流感更严重？

包括H1N1病毒在内，甲型流感病毒上的H和N，分别指的是两种抗原——血凝素和神经氨酸酶。它们是两种容易突变的糖蛋白。科学家又根据血凝素的类型，将甲型流感病毒分为A类（H1、H2和H5）和B类（H3、H7），同类中病毒的亲缘关系会更近。

流感病毒在感染初期会引发相似的症状，例如发热、咳嗽、恶心和喉咙痛等。然而，如果具体到某一位患者身上，感染后是否会出现更严重的症状例如呼吸困难、形成肺炎等，还很难说。不过，这也不是完全不可预测。2016年，一项发表于《科学》的研究发现，根据人类历史上出现过的流感疫情，可以解释目前流行的甲型流感病毒H5N1和H7N9在人群中的致病情况。

H5N1是一种高致病性禽流感，在鸟类中传染性强、致死率高，1997年首次发现它能感染人，人在感染这种病毒后死亡率约为60%。而H7N9导致的重症率与死亡率均比2003年流行的SARS略高。这2种病毒每年都会导致数百人出现严重症状或死亡。

一般来说，当人体初次遭受病原体感染，并将其清除后，人体就会形成免疫记忆。如果后期再遭遇这种病毒，记忆细胞就会被激活，它们能迅速反应，加快清除病原体。在这项研究中，有一些人在1968年之前出生，经历了H1N1、H2N2等A类流感病毒的暴发，并在之后经历了H3N2等B类流感病毒的暴发。按理说，他们对A类和B类甲型流感病毒应该都有很好的免疫能力，但事实是他们对B类病毒的免疫能力低，更容易因感染H7N9，进而出现严重的症状。

在2009年，H1N1流感疫情暴发，这次的病毒是新的H1N1变种。当时的科学家注意到了一个现象，当感染者接触一种新的流感病毒变异株时，他们体内更倾向去产生一种广泛性的抗体，它能和新病毒、老病毒抗原上共有的位点结合，而与新病毒抗原上新的位点结合的抗体产生的很少。这常常会导致一个问题，也就是身体在不停地产生新抗体，但却无法彻底杀死新的病毒。

在2016年的研究中，科学家推测一个人一生中对抗流感病毒的免疫能力强弱，跟他的出生年份有关（因为不同时代有不同的流感毒株在流行）。或者说，人生接触的第一种流感病毒，会影响那个人以后对这种病毒的免疫力。

“偷懒”的免疫系统

早在1960年，美国第一位分离出流感病毒的科学家小托马斯·弗朗西斯（Thomas Francis Jr）就描述了这种现象，他将其称为免疫原罪（original antigenic sin）。具体解释是，人体的免疫系统会受制于第一次接触的抗原引起的免疫反应，当后续出现之前病毒（或细菌）变异形成的新毒株时，免疫系统仍会用最初的免疫反应去对抗新病毒，而不会产生对抗新毒株的新抗体，进而导致免疫能力降低。

1918年暴发的H1N1流感的病毒颗粒（图片来源：Cynthia Goldsmith/CDC）

这个现象和人体的免疫记忆有关。在遭遇初次感染时，人体会产生寿命很长的记忆B细胞。在后续遇到相同的感染时，这些记忆细胞就能很快识别出病原体，激活免疫反应。这个过程比重新识别病毒更快，能让免疫系统占据时间上的优势，减少了身体的损伤程度。但当第二次入侵的病毒的抗原存在一些基因突变时，可能就会出现免疫原罪的现象。也就是说，B细胞产生的抗体还是针对第一次的病毒，与第二次感染的病毒的亲和力会下降，导致免疫反应效率降低和反复感染。

不仅是流感病毒，目前科学家已经在多种病毒感染中发现了这种现象，例如导致登革热的登革病毒。登革病毒（有4种亚型）由伊蚊传播，人在被携带有登革病毒的伊蚊叮咬后，2~7天后会出现登革热，症状包括发热、肌肉或骨关节酸痛等。而当发烧缓解后，患者有可能好转，有可能出现更严重的症状例如渗透性出血，严重时会休克。

一些研究发现，这种疾病有一个明显的流行病学特征：容易发生在感染过一次的人中——通常第二次感染的病毒亚型与第一次并不相同，且患者更易出现更严重的症状，包括登革出血热和登革休克症。

这对于感染者来说很不乐观，目前科学家普遍认为一个假说可以解释这一现象——抗体依赖性增加（Antibody-dependent enhancement）。一些抗病毒抗体与病毒结合后，能被巨噬细胞吞噬。但如果抗体并非特别针对新的病毒，它与后者的亲和力就会不够强，这时病毒会从抗体上脱落下来。特别是登革病毒，它们本身就能感染巨噬细胞，这样相当于抗体帮助了它们传播。

除此之外，一些研究者认为登革出血热还与细胞毒性T细胞（Cytotoxic T lymphocyte，CTL，通常是CD8+ T细胞）出现的免疫原罪现象有关。这类T细胞是人体内主要的杀伤性T细胞，几乎能和人体内任何一个被病原体入侵的细胞结合。识别细胞后，它们能释放一些细胞因子，使得被感染的细胞以一定方式死去。

20世纪末期，科学家曾进行了一项实验，他们让小鼠先感染一种原始的脑膜炎病毒LCMV，小鼠体内的CD8+ T细胞会产生免疫反应杀死这些病毒。随后，研究人员用LCMV的变异株去感染这些小鼠，结果发现CD8+ T细胞的免疫活性变低，无法有效清除新的毒株。