文 | 張業繁中國醫學科學院腫瘤醫院肝膽外科 副主任醫師；趙宏中國醫學科學院腫瘤醫院肝膽外科 主任醫師，科室副主任

　　2020年5月14日凌晨，研究肝癌的專家們都非常欣喜，因爲肝癌治療取得了一項重大突破，可能完全改變晚期肝癌的治療模式。

　　這就是代號爲IMbrave150的臨牀研究結果，在醫學頂級期刊《新英格蘭醫學雜誌》上公佈了。這一結果開闢了免疫治療聯合靶向治療這種新型的治療理念，打破了十餘年來晚期肝癌只有靶向治療的單一模式，改變了晚期肝癌治療的格局。

　　十餘年來罕逢敵手，靶向治療獨孤求敗

　　目前，晚期肝癌的一線治療主要還依靠靶向藥物的單一模式。無論是在07年上市的索拉非尼，還是在18年上市的侖伐替尼，都屬於多靶點酪氨酸激酶抑制劑。

　　一說到靶向治療，可能大家心裏都會有一個概念，靶向藥就像導彈一樣能夠精準的打擊腫瘤細胞，而不傷害正常組織。

　　但肝癌的靶向治療，其實沒有那麼精準。

　　肝癌細胞比其他腫瘤細胞要難對付得多，並沒有非常明確的單一靶點能夠標記這種細胞，並且他自己就能產生很多耐藥的酶，因此我們才需要多靶點的靶向藥來治療肝癌，而這種治療的實際效果其實並不非常令人滿意。

　　回顧過往臨牀研究，索拉非尼（SHARP研究和Oriental研究）以及侖伐替尼（REFLECT研究），按RECIST標準來評價其客觀緩解率（腫瘤縮小30%以上）均未超過20%，甚至只是個位數，而中位生存時間也往往只有1年左右，只能說差強人意。

　　當然這主要還是因爲肝癌這個犯罪分子太過狡猾機敏，難以對付，這也導致十餘年來除靶向治療外，在晚期肝癌治療領域死水一潭，沒有石破驚天的重大突破。

　　免疫藥物另闢蹊徑，單藥治療折戟征程

　　說完了靶向治療，那麼什麼是免疫治療呢？

　　在2011年頂級期刊“CELL”發表的文章中，我們可以瞭解到，腫瘤細胞是非常狡詐的，它有十大特徵，其中一個特徵就叫做免疫逃逸。

　　我們可以把腫瘤細胞形象地理解爲犯罪分子，而免疫細胞就是警察。慣犯往往具有很強的反偵查、反追捕的能力，而在細胞水平上，這種能力就表現爲，腫瘤細胞能夠通過一系列信號傳導途徑來逃避免疫細胞的識別和殺傷。這些“犯罪分子”可能會戴上頭罩，讓“警察”難於識別；更有甚者，他們還利用法律漏洞限制“警察”的執法權，從而直接影響了“警察”逮捕“壞人”的效率。

　　在這裏，“頭罩”就是腫瘤細胞表面表達的PD-L1，束縛“警察”手腳的就是免疫細胞表面的PD1，它們被統稱爲“免疫檢查點”。而目前免疫治療領域最火的“免疫檢查點抑制劑”正是要解決這個問題，通過PD1單克隆抗體去解放警察（免疫細胞），或者通過PD-L1抗體去摘下犯罪分子（腫瘤細胞）的頭罩，從而達到更好抓捕“壞人”的效果。

　　然而非常遺憾的是，無論是O藥（CheckMate459研究），還是K藥（KEYNOTE240研究），用PD-1抑制劑單藥治療肝癌雖然患者生存有延長趨勢，但從統計學角度分析均未取得陽性結果，折戟沙場。

　　雖然遺憾，但是大家並沒有打消對免疫治療的期望，既然單藥有獲益趨勢，說明有用，但又不夠有用，因此聯合治療的理念也就應運而生。

　　圖片來自網絡

　　靶向免疫優勢互補，強強聯手未來可期

　　在IMbrave150研究中，全球共入組501名患者，中國患者擴展入組後有194名。患者同時接受阿替利珠單抗（Atezolizumab，PD-L1單抗，免疫檢查點抑制劑）和貝伐單抗（Bevacizumab，針對VEGF靶向藥物），每隔三週靜脈輸注一次的治療；對照組爲傳統的口服分子靶向藥物索拉非尼，一日兩次。

　　試驗取得了成功。

　　在全球人羣中，聯合組的中位無進展生存期爲6.8個月，索拉非尼組爲4.3月，降低了41%的進展風險；對於中國人羣，聯合組的中位無進展生存期爲5.7個月，索拉非尼組爲3.2個月。

　　在中位生存期方面，全球人羣和中國人羣中聯合組的中位生存期均未達到，也就是死亡人數還未達到50%；而索拉非尼組的中位生存期已達到，分別爲13.2個月和11.4個月。聯合治療降低了42%的死亡風險。

　　回首既往晚期肝癌的相關臨牀研究，無論是索拉非尼、侖伐替尼還是PD1單藥，其客觀緩解率均較低，早期的靶向藥物僅爲2%到3%左右。而目前IMbrave150研究的聯合治療客觀緩解率高達27%，這個結果可以說是非常令人興奮的，它達到了“1+1>2”的效果，打破了十餘年來晚期肝癌治療效果沒有突破的現狀，可能爲肝癌治療模式帶來革命性的改變，爲衆多肝癌患者帶來了巨大的希望。

　　也正因爲如此，今年新鮮出爐的2020NCCN指南已經把阿替利珠單抗和貝伐單抗的免疫聯合治療作爲晚期肝癌一線治療的推薦方案。

　　值得一提的是，這項研究被命名爲IMbrave，英文翻譯過來就是“我很勇敢”。正如它的名字所說，它“勇敢”的挑戰了晚期肝癌治療難以突破的神話，爲臨牀專家們帶來了巨大的信心，爲患者帶來了戰勝病魔的勇氣。

　　更令人高興的是，阿替利珠單抗和貝伐單抗的組合只是成功的開始。

　　目前還有很多免疫+靶向聯合治療方面的研究在開展，有一些已經看到了積極效果，比如侖伐替尼聯合帕博麗珠單抗，也被稱爲可樂組合，在馬上召開的ASCO會議上將公佈擴大樣本的數據，據稱客觀緩解率高達46%，中位生存時間達22個月。

　　國產的PD1聯合治療也有不俗表現，由中國醫學科學院腫瘤醫院周愛萍教授作爲PI的探索性臨牀研究結果表明，信迪利單抗聯合高或低劑量的IBI305(國產抗VEGF單抗）的客觀有效率達到了30%左右，低劑量（7.5mg/kg,q3w）IBI305組也獲得了確切的療效，且安全性更好，這一結果也將在此次ASCO披露。

　　相信隨着這些研究結果的逐步公佈，肝癌的治療一定還會迎來越來越多的改善和突破，爲病患帶來更好的治療效果和新的希望。

　　致敬生命！

　　張業繁

　　中國醫學科學院腫瘤醫院肝膽外科 副主任醫師

　　趙 宏

　　中國醫學科學院腫瘤醫院肝膽外科 主任醫師，科室副主任

　　*本文旨在科普癌症背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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