c-met異常會誘發腫瘤的發生和轉移

c-met是一種酪氨酸激酶受體，位於肝細胞表面，爲肝細胞生長因子（HGF）的受體。HGF最初在1984年發現，顧名思義，具有刺激肝細胞分裂增殖、促進肝細胞運動、血管生成等作用。HGF/c-Met信號通路的異常激活，例如異常高的HGF水平或其受體c-Met的過表達、擴增會導致腫瘤的發生和發展。大量的體內和體外研究表明，HGF/c-Met信號通路在各種腫瘤（腎瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌、甲狀腺癌、卵巢癌和胰腺癌）的發生發展中起着至關重要的作用。c-Met通路異常會誘發腫瘤的發生和轉移，使壽命縮短。

c-met抑制劑在肝細胞癌的療效

肝癌包括肝細胞癌、肝內膽管癌、肝細胞癌-肝內膽管癌混合型3 種類型，其中肝細胞癌最常見，約佔85%～90%。肝細胞癌是全球第四大癌症相關死亡原因。

早期肝細胞癌的病人，可以通過肝移植、手術切除或局部消融進行治療，其5年生存率超過70％；中期經動脈化學栓塞或放射栓塞進行治療；對於局部治療後進展或晚期病人可以接受系統治療。約80%的病人確診時已爲晚期，而目前系統治療效果仍不盡如人意，一線藥物索拉非尼和樂伐替尼治療後病人壽命約爲1-2年（中位總體生存10.7-13.6個月）。因此，晚期肝細胞癌的治療仍然是一個高度未被滿足的醫學需求，而國家衛生健康委員會醫政醫管局發佈的《原發性肝癌診療規範》也建議病人可以參加合適的臨牀研究。

一項單臂、開放標籤的II期研究的結果顯示，c-MET抑制劑卡馬替尼（capmatinib，商品名Tabrecta）治療晚期肝細胞癌有抗癌活性，且耐受性好。在擴展階段，在8例c-MET高表達肝癌病人中，3疾病部分緩解，1病情穩定，緩解率爲 38％，疾病控制率爲50％。最常見的不良事件包括噁心、嘔吐和腹瀉。

c-met抑制劑在其他腫瘤同樣有效

一項單臂、多中心、II期研究的結果顯示，c-Met抑制劑沃利替尼(Volitinib) 治療乳頭狀腎細胞癌有抗癌活性，且耐受性好。在109例接受治療病人中，44例c-Met 檢測結果異常，46例正常，19例未知。c-Met異常病人療效更佳，有8例（18％）c-Met異常病人獲得了疾病緩解，22例病人（50％）疾病穩定，約半年疾病未發生進展（中位無病生存期爲6.2 個月）。

2020年5月6日，卡馬替尼（capmatinib，商品名Tabrecta）被FDA批准用於治療晚期非小細胞肺癌的c-met抑制劑。此次批准主要基於一項II期研究的數據。卡馬替尼對初治病人的緩解率爲67.9％，病人緩解持續時間超過11.14個月；對既往接受過治療病人的緩解率爲40.6％，病人緩解持續時間超過9.72個月。

c-met抑制劑卡馬替尼、特泊替尼費用高昂

已上市的兩款c-Met抑制劑：卡馬替尼、特泊替尼（tepotinib，商品名Tepmetko）。卡馬替尼每天 400 mg，一個月價格約爲1.8萬美元（約12.9萬元人民幣）。特泊替尼每天一次，每次2片（250mg*2片），每片價格約1.4萬日元（約957元人民幣），一個月價格爲86.4萬日元，（約5.7萬元人民幣）。

好消息：國產c-met抑制劑GST-HG161正在進行臨牀試驗

目前在研小分子c-Met抑制劑有：沃利替尼(Volitinib) 、AL2846、CM118、QBH196、HG161、麥他替尼氨丁三醇、康尼替尼、Crizotinib(克唑替尼)、Cabozantinib（卡博替尼、XL184）、Glesatinib、TAS-115、SAR125844、Tivantinib 等。在研大分子c-Met抑制劑有：cMet-ADC、JNJ-61186372（EGFR/cMET雙特異性抗體）、MCLA-129等。

其中，GST-HG161是廣生堂研發的專一性靶向c-Met抑制藥物，用於治療c-MET陽性肝細胞癌或其他惡性腫瘤。目前該藥正在上海市東方醫院進行I期臨牀試驗，旨在研究其在人體中的安全性和初步療效等。在2019年7月10首個病人入組該試驗。詳細入排標準如下：

入組標準

1. 自願參加本研究並簽署《知情同意書》；

2. 年齡≥18歲；

3. 經組織學或細胞學確診的晚期或轉移性實體瘤病人，且無認可的標準治療方案或對標準治療方案無效或不耐受；

4. 經檢測確認c-Met陽性實體瘤病人。c-Met陽性的定義爲：

1）c-Met IHC表達(陽性標準：1+及以上)；

2）c-Met FISH擴增（陽性標準：Ratio≥1.8），

以上2種方法任一陽性即可入組；

5. 研究者根據RECIST v1.1評估，受試者必須至少有1處可評估的病竈；

6. 基於美國東部腫瘤協作組（ECOG）量表的體力狀態評分爲0或1；

7. 預期生存時間≥ 12周；