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哀帝在位六年，死時二十六歲，沒有兒子嗣位。他的祖母傅氏、母親丁氏，也已經先他死去。太皇太后王政君得知哀帝死訊，立即趕往未央宮收取皇帝的印璽，並派人急召她的侄子王莽入宮主持喪事。接着，罷去大司馬董賢的職務，由王莽接任。又派車騎將軍王舜持節前往中山國，迎接中山王劉箕子（即劉皉）來京師繼位。他就是漢平帝。

平帝即位時年僅九歲，由太皇太后臨朝稱制，大司馬王莽掌管朝政。平帝的母親衛姬及外家，都不準來京師侍候平帝。這位小皇帝成爲漢家的招牌，實際的朝政大權落入王氏家族手中，而王莽是其中的核心人物。

王莽發跡，與王氏家族的勃興，息息相關。他的先世田安，即項羽所封濟北王。田安失國之後，齊人稱之爲“王家”，因此就以“王”爲姓。王莽的曾祖父王賀，武帝時爲繡衣御史。祖父王禁，宣帝時任過廷尉史。他們都是漢廷的一般官員。直到王莽的姑母王政君，在元帝時被立爲皇后，這個舊的貴族之家，才由衰微而再度勃興。漢成帝即位後，王政君成了皇太后，王氏一族貴幸傾朝。他們先後有十人封侯，五人爲大司馬、大將軍領尚書事，執掌漢家的朝政大權。朝廷公卿、大夫、侍中、諸曹、郡國守相、刺史，也多出自王氏之門。王氏家族成爲西漢末年權勢最大的政治集團，王莽即依附這個家族一躍而爲漢朝的頭面人物。

王莽的父親王曼，是王政君的異母弟。因爲王曼早死，來不及封侯，所以王莽自幼孤貧。但是他“內事諸父，曲有禮意”（《漢書·王莽傳》），受到王氏兄弟的信任。王鳳病重時，王莽小心侍候，連月不解衣帶。臨死前，王鳳薦舉他爲黃門郎，又遷射聲校尉。後來，又經他的叔父王商，以及一些官員的推薦，成帝封他爲新都侯，擢遷爲騎都尉、光祿大夫侍中。爲了謀取高官厚祿，王莽收養名士，對賓客施加小恩小惠，結交朝廷的大官僚，作爲他的進身之階。綏和元年（前8年），由於他的叔父王根的推薦，王莽接替王根爲大司馬，執掌漢廷大權。但是，不久成帝死去，哀帝繼位，外戚傅氏、丁氏得勢，王莽被迫辭職。元壽二年（前1年），哀帝死，王莽才重任大司馬。

王莽執政之後，爲了鞏固自己的地位，並進一步奪取漢室最高權力，便大施各種權術。他培植黨羽，安插心腹，提拔附順他的官員。他的親信王舜、王邑、甄豐、甄邯、平晏、劉歆、孫建等人，都分別被授予重要的職務。對官員中的異己者則加以排斥，有的免官，有的罷去官爵後遷徙邊遠地區。甚至連他的叔父王立，也被遣回封地，以免干涉他的行動。同時，他還唆使公卿上書太皇太后，攫取州牧及二千石官員的任免權。

爲了籠絡人心，取得宗室、老臣的支持，王莽大封宗室和功臣的後代爲侯。對二千石以上的退休官員，則發給原來俸祿的三分之一，直到老死爲止。當青州（今山東地區）、其它郡國發生旱災、蝗災時，王莽率先上書，表示願捐錢一百萬，獻出土地三十頃，交大司農分給貧民。遇有自然災害發生，他就素食，以博取憂國憂民的聲譽。

王莽又利用古文經學派，作爲代漢及改制的工具。事情是這樣：漢武帝尊崇儒術，立太學，設置五經博士及弟子員。博士們傳授的經書，都是用漢代通行文字隸書書寫的，所以稱爲“今文經”。當時的公羊學，以及後來的穀梁學，即屬於今文經學派，曾經盛行一時。到成、哀之際，劉歆受命校訂祕府藏書，曾發現一部《春秋左氏傳》，是用先秦古文字寫成的。劉歆認爲，它的作者左丘明，與孔子是同時代人，他們的好惡也相同。與《公羊傳》、《穀梁傳》依靠傳聞解釋經義相比，《左氏傳》更符合《春秋》宗旨。因此，劉歆建議將《春秋左氏傳》，還有當時陸續發現的《逸禮》、《古文尚書》、《毛詩》等都列於學官。

但是，博士們不贊成，劉歆寫信指責他們，結果遭到一陣攻擊。因爲今文經學派勢力大，劉歆只好離開京師，到外地當郡守去。劉歆要立的四種經書，都是用先秦篆文書寫的，所以稱爲“古文經”。隨着古文經學的興起，儒家發生了內爭，儒學也分成爲兩派。今文經與古文經不僅文字不同，更主要的還在它們釋經的內容、政治歷史觀也大相徑庭，於是便演變成以經學爲形式的政治派別的鬥爭。

平帝即位後，王莽執掌大權，古文經學美化古制、倡導復古的主張，正是新莽代漢、託古改制最好的工具。在王莽的支持下，古文經學再度興起。他將劉歆召回朝廷，委以重任。劉歆先後任右曹太中大夫，遷中壘校尉、羲和、京兆尹，又封紅休侯，掌儒林史卜之官。劉歆要表彰的《春秋左氏傳》、《逸禮》、《古文尚書》、《毛詩》四種古文經，也都被列於學官。王莽還擴充太學，擴建太學生房舍。增立《樂經》於學官，將五經增爲六經。每經的博士增爲五人，每個博士領弟子三百六十人，進一步擴大博士及其弟子的人數。在郡縣設立學校，設置經師，招收生徒。他又網羅天下異能之士，凡通曉《逸禮》、《古文尚書》、《毛詩》、《周官》、《爾雅》、天文、圖讖、鐘律、《月令》、兵法、《史篇》、小學、醫藥、方技的人，由地方官備車馬遣送京師，前後達數千人。王莽所徵募的“異能”之士，自然都是古文經的信奉者。他們在京城討論經傳，撰寫釋經的文字，“正乖繆，壹異說”（《漢書·王莽傳》），對今文經學發動攻擊，並把今文經學作爲異端思想加以剿殺，以求達到統一學術思想的目的。王莽通過表彰古文經學，爲新莽代漢、託古改制造成輿論。在經學的外衣下，思想學術愈益演變爲政治說教，成爲維護這個政權合法化的工具。

與此同時，王莽攫取漢室最高權力，也在加緊進行。他出任大司馬僅僅幾個月，便指使親信上書替他邀功請賞，得到太皇太后的寵信，被封爲太傅，賜號“安漢公”。元始三年（公元三年），王莽又策劃立他的女兒爲皇后。翌年，他果然成了平帝的岳父。這種聯姻無疑使王莽既得的權力進一步得到了鞏固。但是王莽並不滿足，他的心腹王舜等人，又上書大造輿論，認爲王莽的“功德”，可與殷朝的阿衡伊尹、周朝的太宰周公相比，應兼採“阿衡”、“太宰”的稱號，以“宰衡”封王莽，位居上公。於是，太皇太后親封拜，王莽官爲宰衡、太傅、大司馬，可謂位極人臣。他還接受“九命之錫”，即皇帝賜予九種表示極尊的器物，其權勢之大和聲望之高，都達到了無以復加的地步。就在這時，泉陵侯劉慶上書聲稱：漢平帝年輕，“宜令安漢公行天子事，如周公”（《漢書·王莽傳》）。王莽問鼎的野心，正在一步步實現。然而他行天子事，平帝畢竟是絆腳石。正是在這一關鍵時刻，平帝突然駕崩，使王莽更加得心應手。在他一手操縱之下，宣帝最小的玄孫、年僅兩歲的孺子嬰，被立爲皇太子。一時，王莽代漢輿論四起，符命圖讖隨之出現。有人浚井挖得一塊白石，上面寫有紅字：“告安漢公莽爲皇帝”。王莽指示親信上奏此事，太皇太后無可奈何，令王莽居攝踐祚。於是，王莽服天子皊冕，南面朝羣臣，做起了“假皇帝”。

僅僅過了三年，王莽以假造的金匱符命，逼令元后交出傳國璽，準備改朝換代。公元九年，王莽拋掉孺子嬰，摘下漢家招牌，改國號爲“新”，改元“始建國”，做了真皇帝。

王莽攝政及代漢，不僅沒有使西漢末年的社會危機得以緩和，反而愈益加深了。還在他攝政剛剛四個月，宗室劉崇因不滿王莽專制朝政，遂與張紹合謀起兵攻宛（今河南南陽）。第二年，東郡太守翟義移檄郡國，以王莽“毒殺平帝，攝天子位，欲絕漢室”爲號召，發兵十餘萬討伐王莽。槐里人趙明、霍鴻等人，在關中起兵響應。王莽驚恐萬狀，立即分派王邑、孫建、王奇、王級領兵鎮壓。王莽建立新朝那年，又有宗室劉快起兵膠東。

這些反莽的兵火，大多屬統治集團內部相互火拼，表明王莽代漢與正統觀念格格不入，給新莽政權又蒙上一層陰影。

新朝面對深重的社會危機，加以新的政治動盪，一開始就陷入重重困境。爲了擺脫危機，穩定政局，集中權力，王莽登位後，即下令改制。主要內容有如下幾項。

改變職官制度。在中央，設“四輔”，位上公；又設“三公”、“四將”，合十一公。“三公”之下，設九卿，分屬三公。九卿之下又有大夫、元士之設，分主中都官諸職。此外，還有“六監”，位皆上卿。在地方，仍然實行郡縣制，郡守稱“大尹”，縣令長稱“宰”。王莽仿效古制，對職官制度作了較大改變，職官名稱及秩名也都全部更改。

推行“王田”制。王莽認爲，土地兼併起於“廢井田”，造成弱者無立錐之地。他企圖通過恢復井田制，解決土地問題。始建國元年（公元9年），王莽下令推行“王田”制。法令規定，凡男子不滿八口之家，佔地超過一井（九百畝）的，必須將多佔土地分給九族，或者鄉里；沒有田地的，按一夫一婦百畝之制，授予土地；土地不許買賣。這個規定直接損害官僚貴族、豪強地主及商人的利益，遭到他們強烈的反對，結果只推行三年即告廢止。

禁止買賣奴隸。西漢末年，隨着土地兼併加劇，奴婢數量不斷增加，成爲嚴重的社會問題。始建國元年（公元9年），與推行“王田”制，同時，又改奴婢爲“私屬”，禁止買賣奴婢，以維繫小農“王田”制同時，又改奴婢爲“私屬”，禁止買賣奴婢，以維繫小農經濟，保證農村勞動力。但是奴婢買賣並未停止，犯禁者數不勝數。因此，天鳳四年（公元17年），又重申禁止買賣奴婢，規定“一切調上公以下諸有奴婢者，率一口出錢三千六百”

（《漢書·王莽傳》），即通過加重徵收口賦的辦法，制止買賣奴婢，然而收效仍然不大。

實行“五均”、“賒貸”、“六筆”政策。這是一項工商市場管理政策，始建國二年（公元10年）開始實施。所謂“五均”，即在長安、洛陽、臨淄、邯鄲、宛、成都等城市，設置五均官，稱爲“五均司京師”，由長安東西市令、其它五大都市長充任，管理五穀、布帛、絲綿等物價。五均官在每季的第二個月，要定出各種貨物的標準價，以穩定市場的價格。上述貨物滯銷時，五均官要按質量由官府以原價收購。如果市場貨物超過標準價，官府則將掌握的貨物，按標準價出售。如果低於標準價，則聽任自相買賣。五均官所屬的錢府，還負責徵收工商稅。

“賒貸”指官府發放貸款。凡是貧苦的百姓，因無錢辦理祭祀和喪葬，可以暫時向官府借錢，祭祀的借期不超過十天，所借喪葬錢限於三個月內還清，官府不收取利息，這種貸款稱爲“賒”。還有一種貸款，即貧民經營產業，如果資金短缺，可向官府預借，官府收取的利息，每年不超過十分之一，這種借款稱爲“貸”。

“六管”是指官府統一掌管六種經濟事業。這就是對鹽、鐵、酒實行專賣；名山大澤、鑄錢、五均賒貸，由官府管理。這是六種對社會經濟生活影響較大的事業，由官府實行壟斷，目的在於避免豪民富賈從中漁利。

變更幣制。自從漢武帝統一貨幣以來，至西漢末年，五銖錢成爲當時通行的貨幣。

居攝二年（公元7年），王莽變更幣制，另造新幣大錢、契刀和錯刀三種，與五銖錢同時並行。始建國元年（公元9年），王莽登位後，又廢錯刀、契刀和五銖錢，另造小錢，重一銖，與大錢並用。翌年，王莽再改幣制，分黃金一品，銀貨二品，龜寶四品，貝貨五品，錢貨六品，布貨十品，共計五物，六名，二十八品，統稱爲“寶貨”。這些貨幣品名繁多，質量不純，加以使用原始貨幣，更爲混亂，結果新幣無法流通。在這種情況下，只好使用小錢、大錢兩種，龜貝之類，不得不廢止。天鳳元年（公元14年），又罷大錢和小錢，改作貨布和泉布。王莽幾次變更幣制，造成貨幣流通混亂，社會經濟遭到破壞，而每次改幣都有不少人破產。至於犯私鑄之罪，全家被沒爲官奴婢，或者被罰作苦役的，更是數不勝數。

對少數民族的政策。王莽認爲，邊疆少數民族“僭號稱王”，“違於古典，繆於一統”，所以統統貶“王”爲“侯”。始建國元年（公元9年），他派遣使者收回原漢朝授予的印綬，改授新朝的印綬，引起少數民族強烈的不滿，關係也日趨緊張。對於匈奴，除了改授新朝的印綬外，又加給一些侮辱性的稱號，稱匈奴單于爲“降奴服於”，後來又改稱爲“恭奴善於”，使宣帝以來和好的漢匈關係遭到破壞，匈奴再度入塞劫掠吏民和畜產。爲了對付匈奴的騷擾，始建國二年（公元10年），王莽從各地徵發囚徒、丁男及甲卒三十萬人，由孫建等率十二將分道並出，準備對匈奴發起大規模的進攻。此後匈奴繼續虜掠不絕，北部地區遭到嚴重的破壞。

爲了進攻匈奴，王莽強徵高句驪兵，高句驪人大量逃出塞外。始建國四年（公元12年），王莽派遼西大尹田譚追擊，結果田譚戰死。王莽又派嚴尤進攻高句驪，誘殺高句驪侯騶，並將高句驪改名爲“下句驪”，引起高句驪、夫餘等族更大的反抗。

與此同時，西南地區的皌町王邯，因怨怒王莽貶王爲侯，遭到柯大尹周歆殺害，當地少數民族因此起兵反抗。天鳳元年（公元14年），王莽派遣馮藏發巴、蜀、犍爲吏士進攻皌町，士兵因疾疫而大批死亡。天鳳三年（公元16年），王莽又派廉丹和史熊發天水、隴西、巴蜀等地吏民十萬人，轉輸者合二十萬人進攻皌町，士兵因飢疫而死亡數萬人。

此外，西域各少數民族，也因王莽改王爲侯，與新朝關係逐漸惡化，以至中斷與內地的往來。

新莽代漢及其改制，本是漢家統治集團中的一部分人藉以挽救漢室於危亡，也符合王莽攫取最高權力的願望。然而新莽取代漢室本身，由於不合封建“正統”觀念，在道義上得不到廣泛的支持。王莽攝政及登位之後，立刻遭到統治集團另一部分人起兵反對，形成政局持續不穩的局面。甚至後來一些參加農民起義的貴族，仍然以“復漢”爲號召，使王莽在政治上處於被動的地位。這是新莽代漢及改制導致失敗的重要原因。而王莽改制企圖犧牲官僚貴族、富強地主及富商的部分利益，以緩和當時的社會矛盾的做法，又使王莽在政治上進一步陷入孤立的境地，因而改制受到很大阻力而無法繼續推行下去。再加上改制不切時宜，甚至照搬古制，政策又屢屢變更，以及吏治敗壞，官員營私舞弊，因此改制失敗是必然的。在這種情況下，新莽代漢及改制如同火上加油，使漢末的社會危機進一步加深，因而一場大規模的農民起義，終於爆發了。

繼居攝二年（公元7年），長安附近爆發趙明、霍鴻領導的起義之後，天鳳二年（公元15年），邊郡五原及代郡又爆發農民起義。天鳳四年（公元17年），又有臨淮瓜田儀起義於會稽。同時，琅琊海曲（今山東日照西）呂母，因兒子呂育被縣宰冤殺，遂聚衆百餘人爲子復仇，並發展成萬餘人的起義隊伍。各地農民起義方興未艾，更大規模的綠林起義，就是在這種形勢下爆發的。

天鳳四年（公元17年），荊州地區饑荒嚴重，百姓只能挖掘草根充飢，生命受到嚴重威脅。新市（今湖北京山東北）人王匡、王鳳遂被饑民推爲渠帥，率領數百人起義。接着，南陽人馬武，潁川人王常、成丹等，也加入起義隊伍。這支起義軍據守綠林山（今湖北大洪山），不久發展成七、八千人的隊伍，歷史上被稱爲綠林軍。

地皇二年（公元21年），荊州兩萬官兵進剿綠林軍，遭到起義軍迎頭痛擊。王匡等在雲杜（今湖北京山）迎擊荊州軍，殺敵數千，繳獲官軍所有的作戰物資。起義軍乘勝攻取竟陵（今湖北潛江西北）、雲杜、安陸（今湖北安陸北）等地。起義軍回到綠林山時，隊伍已發展到五萬餘人。

地皇三年（公元22年），綠林山一帶疫病流行，起義軍死亡很多，不得不分兵兩路，向其它地區轉移。一路由王常、成丹率領，西入南郡，稱爲“下江兵”；一路由王匡、王鳳、馬武、朱鮪、張皍等率領，北進南陽，稱爲“新市兵”。同年七月，王匡等率起義軍進攻隋縣（今湖北隋縣），平林（今湖北隋縣北）人陳牧、廖湛等率千餘人響應，稱爲“平林兵”。

荊州起義軍不斷發展壯大，新莽政權搖搖欲墜，一些貴族豪富無不爲之震驚。他們爲了維護自己的政治、經濟利益，紛紛打出反莽的旗號，加入起義軍。如西漢宗室劉玄，在陳牧起義後，即加入了平林軍。另一宗室劉皏、劉秀兄弟，則聚族人七、八千人，起兵於舂陵（今湖北棗陽南），稱爲“舂陵兵”，並與新市兵、平林兵聯合反莽。

與南方綠林起義幾乎同時，另一支義軍勁旅赤眉軍，正在東部地區逐漸發展壯大。

天鳳五年（公元18年），琅琊（今山東諸城）人樊崇，在莒縣（今山東莒縣）聚衆百餘人起義。這一年，青、徐地區正鬧饑荒，貧苦農民紛紛起義響應。一年之間，隊伍發展到一萬餘人。當時，東莞（今山東沂水）人逄安、東海（今山東郯城）人徐宣、謝祿、楊音等，也同時起義，共有數百人，並與樊崇會合，壯大了樊崇領導的起義力量。他們提出“殺人者死，傷人償命”的口號，彼此“以言辭爲約束”，共同遵守義軍的紀律。他們沒有文書、旌旗、部曲、號令的設置。在義軍內部，首領被尊稱爲“三老”，其次爲“從事”，再次稱“卒史”，相互間稱“巨人”，體現了義軍平等的關係。這支由貧苦農民組成的起義軍，與南方的綠林軍遙相呼應，成爲當時反莽的兩支主要的農民軍。

樊崇與逄安等會合之後，他們聯合攻打莒縣未下，便向莒縣東北進擊，轉戰姑幕（今山東安丘南）一帶，擊敗王莽軍探湯侯田況，共殲敵一萬餘人。之後，他們北入青州，又回師泰山。義軍所到之處，打擊豪富，開倉賑濟，深得饑民擁護。

起義軍的聲勢，震動了新莽集團。地皇二年（公元21年），王莽派太師景尚、更始將軍護軍王黨率軍鎮壓。官軍沿途燒殺擄掠，各地人民無不遭殃。第二年，樊崇再次擊敗王莽軍，殺死其統帥景尚，取得又一次的勝利。

地皇三年（公元22年）四月，王莽在損兵折將之後，又派太師王匡（與綠林軍王匡同名）、更始將軍廉丹將兵十餘萬人，氣勢洶洶地撲向東平（今山東東平東）一帶。樊崇聞訊，準備迎戰。爲了與王莽軍相區別，義軍用硃紅塗眉，因此被稱爲“赤眉軍”。王莽軍所過燒殺搶掠，無惡不作，當時流傳一首民謠，表達了人民對官軍的痛恨：“寧逢赤眉，不逢太師；太師尚可，更始殺我！”

王匡和廉丹到達東平後，正值索盧恢在無鹽（今山東東平東南）起兵，以響應樊崇領導的赤眉軍。這年冬天，王匡和廉丹先攻取無鹽，殺害起義人民一萬多人。

當時赤眉軍董憲等數萬人，正駐紮在梁郡（郡治今河南商丘南），王匡及廉丹乘勝引兵進擊，雙方大戰於成昌（今山東東平東南）。結果官軍大敗，士卒死一萬餘人。王匡戰敗後逃走，廉丹及校尉汝雲、王隆等二十餘人被殺。赤眉軍取得這一輝煌的戰果，沉重地打擊了王莽在東部的統治。王莽又派國將哀章率軍與王匡餘部匯合，妄圖繼續鎮壓赤眉軍。但是官軍數戰不利，已經無法挽回敗局。於是，樊崇率赤眉軍十餘萬人，還軍圍攻莒縣。又轉戰東海、楚、沛、汝南、潁川、陳留、魯城、濮陽等地。最後，赤眉軍發展成數十萬人的隊伍，並控制包括今山東、江蘇、安徽、河南的一部分地區。這對馳騁中原的綠林軍，在客觀上無疑是有力的支持。

綠林軍分兵轉移後，不久又匯合，並與舂陵兵聯合反莽。地皇三年（公元22年），新市兵、平林兵與舂陵兵西擊長聚，攻破唐子鄉（今湖北棗陽北），殺湖陽（今河南新野東南）尉，又乘虛攻取棘陽（今河南南陽市南）。接着，劉皏、劉秀率軍北上，準備進攻宛（今河南南陽市），途中與王莽軍甄阜、梁丘賜相遇，兩軍戰於小長安聚（今河南南陽市南），結果兵敗被迫退守棘陽。甄阜、梁丘賜引十萬精兵乘勝追擊，將輜重留在藍鄉，企圖將起義軍消滅於皐水（今河南泌陽縣境內）一帶。

更始元年（公元23年）正月，義軍在夜襲藍鄉，繳獲官軍全部輜重之後，舂陵兵與下江兵遂發起攻擊。他們斬殺甄阜和梁丘賜，殲滅官軍兩萬餘人。這時，王莽軍嚴尤、陳茂見主力軍大敗，準備率軍退至宛城據守，卻在皒陽（今河南新野北）與劉皏、劉秀髮生激戰。嚴尤、陳茂戰敗，起義軍遂進圍宛城。

同年二月，起義軍擁立劉玄爲帝，改年號爲“更始”，以王匡爲定國上公，王鳳爲成國上公，朱鮪爲大司馬，劉皏爲大司徒，陳牧爲大司空，其餘將領爲九卿將軍。當時，南陽豪強所支持的劉皏沒有取得政權，並在擁立問題上反對劉玄稱帝，這就在更始政權內部埋下了不和的種子。

更始政權建立後，義軍士氣更加高漲。他們分兵兩路：以主力進攻宛城，以便西進關中；又派王鳳、王常、劉秀北上，於三月間攻佔昆陽（今河南葉縣）、定陵（今河南舞陽東北）、郾（今河南郾城南），繳獲許多物資和糧食，支援圍攻宛的主力。

王莽得知甄阜、梁丘賜被殺，更始政權建立，更加慌成一團。這年五月，他派大司徒王尋、大司空王邑到洛陽，調發州郡精兵四十二萬人，南出潁川（今河南禹縣）與嚴尤、陳茂的餘部匯合，妄圖一舉消滅起義軍。他們首先縱兵包圍昆陽城，一場決定性的戰役開始了。

當時，昆陽城中的義軍只有八九千人，雙方力量對比非常懸殊。面對佔壓倒優勢的王莽軍，起義軍決定由王鳳、王常守城，派劉秀、宗佻和李軼等十三人，乘黑夜自南門突圍出城，到郾和定陵調發援軍。

王莽軍仗着優勢兵力，將昆陽圍成數十重。他們挖掘地道，使用衝車、樓車攻城，對昆陽發起猛烈攻擊。但是義軍堅守城中，官軍久攻不破。

同年六月，劉秀髮郾和定陵的援軍趕到，並親率步騎千餘爲前鋒，在距離官軍四、五里遠的地方擺下陣勢。王尋、王邑派數千人迎戰，都被義軍擊敗。

義軍初戰告捷，愈戰愈勇，士氣更加旺盛。於是，劉秀組成敢死隊三千人，從昆陽城西突擊敵人中軍兵營。這是王莽軍指揮機關所在地。義軍出其不意，攻其不備，打得官軍措手不及，王尋、王邑親自率軍萬餘人迎戰，命令其餘各部堅守陣地，不得隨便行動。

但是王尋、王邑出師不利，軍陣大亂，義軍乘勢猛打猛衝，銳不可當，遂將王尋殺於亂陣之中。

昆陽守軍聞訊，擂鼓吶喊，奮勇殺出城外。兩支義軍裏應外合，殺聲震天動地，官軍丟盔棄甲，潰不成軍，被殺者不計其數。又逢風雨大作，皔水暴漲，奪路逃命的官軍，紛紛跳入皔水，溺死者數以萬計。王邑、嚴尤、陳茂等人，渡皔水逃走，遺棄輜重無數。

昆陽大戰給予王莽致命的打擊，各地起義浪潮更加高漲，新莽垮臺指日可待。與此同時，劉皏和劉秀在攻宛及昆陽大戰中，戰功卓著，威名益盛，他們與更始政權的矛盾也隨之加深。結果在昆陽戰後，劉膇及其部將劉稷，遂在宛同時被殺。劉秀因一時無力反抗，只好暫時隱忍，並親自從父城趕赴宛城，向劉玄表示“謝罪”。

昆陽大戰之後，綠林軍兵分兩路：一路由王匡率軍北上進攻洛陽；一路由申屠建、李松率軍西進長安。這年九月，西進的綠林軍破武關，從宣平門攻入長安城，得到城中人民的響應。王莽躲入未央宮漸臺，被商人杜吳殺死，至此新莽政權宣告垮臺。

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