分析國內50多家液體活檢企業，搶佔早篩早診市場和成本管控是關鍵

2019年，國家癌症中心發佈全國癌症統計數據報告。報告指出，2015年全國惡性腫瘤發病約392.9萬人，死亡約233.8萬人。即平均每天超過1萬人、每分鐘7.5個人被確診爲腫瘤。腫瘤發病率和死亡率不斷攀升，對腫瘤進行及時有效的診斷和治療成爲了精準醫療行業的重點關注。

傳統的腫瘤診斷和治療手段由於診斷指標靈敏度低、腫瘤的異質性和不同人間的巨大個體化差異，往往導致診斷較晚，錯過最佳治療時機，或是腫瘤對放化療藥物產生耐藥，患者難以被治癒且生存期較短。

液體活檢是精準醫療的核心技術之一，僅需採集患者5-10ml血液，通過檢測血液中的循環腫瘤細胞（Circulating tumor cells，CTC）、循環腫瘤DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）和腫瘤細胞外泌體（Exosomes）的數量，即可覆蓋癌症診斷與治療全過程。

自被《麻省理工學院技術評論》（MIT Technology Review）評爲2015年十大突破技術之一以來，液體活檢技術在癌症診斷和治療方面廣闊的應用前景屢受企業資本市場關注，熱度不斷攀升，已經腫瘤精準診斷和治療的突破口。

液體活檢技術在腫瘤早篩、早診、治療及預後環節都有巨大的潛力，有望解決腫瘤全週期的診斷治療難題。在早篩早診環節，液體活檢技術能夠在身體出現具體症狀前，及早發現腫瘤細胞，爲早發現、早治療提供了重要手段；在治療環節，液體活檢技術能夠監測腫瘤的發展情況和臨牀療效，爲醫生提供個性化用藥方案和治療依據；在預後環節，液體活檢技術可預測患者復發風險。

液體活檢技術在腫瘤全週期診斷中的具體應用

據Piper Jaffray測算，2026年液體活檢全球市場容量可達286億美元。其中早期篩查市場容量150億美元、指導治療方案市場容量17億美元、治療監測市場容量50億美元、復發監控市場容量69億美元。

2016年1月，國家食品藥品監督管理局批准了首個CTC檢測試劑盒，液體活檢技術正式應用於臨牀。到現在，液體活檢技術在腫瘤早篩、早診、治療以及預後方面的應用情況如何，還存在哪些市場機會和技術難點？本文詳解了液體活檢技術在腫瘤全週期的應用情況，並對國內相關企業進行了梳理。

市場佈局情況：50餘家企業，大多聚焦於腫瘤治療環節

動脈網根據公開資料對50餘家液體活檢企業進行了整理（不完全整理，主要統計處於產業鏈中下游的液體活檢企業），信息維度包括企業融資情況，產品/技術覆蓋的腫瘤診療週期。

從融資輪次來看，51家企業中，查詢到融資輪次的企業共有40家，其中既包括新興創業公司，也有後期佈局液體活檢領域的上市公司。可以看出，大部分企業都處於融資早期階段，14家企業正處於A輪融資，處於天使輪融資和B輪融資的企業分別爲5家、4家，未來這一市場還有着較大的成長空間。

我們統計到佈局腫瘤液體活檢領域的上市企業一共有5家，分別是華大基因、貝瑞基因、艾德生物、益善生物、鼎晶生物，這些企業大都是通過業務拓展、收購、投資形式涉足腫瘤液體活檢領域。

從融資金額來看，大部分企業的融資金額在千萬元級別，完成超億元人民幣融資的企業爲12家，其中燃石醫學以8.5億人民幣的單輪融資額問鼎榜首，金橡醫學在A輪就完成了過億元融資，足以說明資本市場對腫瘤液體活檢市場的青睞。

動脈網通過公開報道、官網等途徑蒐集了各家液體活檢企業在腫瘤診療市場的產品佈局，從各家企業的產品/技術覆蓋的腫瘤診療週期來看，大部分液體活檢企業都聚焦在腫瘤治療環節，數量高達43家，反映出目前腫瘤治療市場的發展較爲成熟。

除此之外，腫瘤早篩早診市場也是液體活檢企業關注的重點，經過統計，佈局早篩和早診的企業分別爲20家、14家，有的企業已經研發出了相應的腫瘤早篩早診解決方案，有的企業尚在積極研發佈局之中，未來，這一市場還將繼續火熱。

CTC、ctDNA、外泌體各具優勢，互爲補充

液體活檢技術通過檢測腫瘤中的CTC、ctDNA、外泌體等標誌物來檢測人體中是否存在腫瘤細胞，提示腫瘤發展進程、抗藥性等信息，爲腫瘤診療提供支持。

CTC是指來源於原發腫瘤或轉移腫瘤，獲得脫離基底膜的能力併入侵通過組織基質進入血管的腫瘤細胞。不同癌種的患者血液中可檢測的CTC含量不同，例如，結腸癌、卵巢癌、乳腺癌患者血液中的CTC在50%-70%，非小細胞肺癌則低至30%。

另外，在進入外周血後，大部分CTC會發生凋亡或被吞噬，少部分CTC則會逃離機體免疫識別或藥物治療，在遠端組織器官或原發組織種植生長，造成腫瘤轉移或復發。

CTC在臨牀上具有很大的應用潛能，可通過檢測血液中CTC的數量進行癌症早篩；通過分離培養CTC，進行測序和藥理學試驗，制定個體化治療方案；可實時監測血液中CTC的含量判斷腫瘤是否復發；復發後可對腫瘤的耐藥性進行分析，調整治療方案。

ctDNA是由腫瘤細胞釋放血液中的單鏈或者雙鏈DNA。腫瘤細胞失活之後，細胞中的DNA釋放到循環系統，遊離地存在於血液中。通過檢測ctDNA的基因突變，可以獲得體內腫瘤組織的突變信息，爲臨牀診斷和治療提供依據。

ctDNA的應用潛力包括實時跟蹤腫瘤的發展以及對治療的響應、進行耐藥機制研究、預後評估、藥物療效反應等。

外泌體是由細胞多泡體與細胞膜融合後，釋放到細胞外基質中的一種直徑約30-120nm的膜性囊泡。腫瘤細胞產生的外泌體中可以檢測到過度表達的蛋白質標誌物，這使得外泌體在腫瘤診斷中具有重要的潛在應用價值。另外，外泌體中還含有大量的mRNA、miRNA、lncRNA和cirRNA等。

目前，外泌體在腫瘤發生發展中的作用和機制已經受到越來越多業內人士的關注，可用於腫瘤早期診斷、監測腫瘤轉移等方面。

ctDNA、CTC 和外泌體在腫瘤細胞研究中的具體應用（圖片來源：廣證恒生）

目前市場上對於CTC和ctDNA的研究更多，外泌體由於不易分離獲得，在臨牀上應用不如CTC和ctDNA成熟和廣泛，但發展前景值得期待。

雖說三種標誌物都可在腫瘤診斷治療全週期發揮作用，但是三者各自的優勢和側重點有所不同。

CTC檢測不僅可以全方位瞭解患者腫瘤細胞在基因組水平的拷貝數變異和結構變異，而且提供了在蛋白組和代謝組水平深入認知個體腫瘤細胞的機會，對於腫瘤個體化用藥指導和治療監測領域有較大的潛力。

ctDNA是腫瘤細胞釋放到血液循環系統中的DNA，側重基因層面，獲取突變信息，適用於早期篩查、個性化用藥指導、耐藥性監測等。

外泌體所含信息豐富，包括蛋白質、RNA等，能用於臨牀診斷、疾病治療。

總而言之，CTC、ctDNA、外泌體各有優勢，互爲補充，提供覆蓋腫瘤早篩、早診、治療和預後全過程的解決方案。

液體活檢技術貫穿腫瘤診斷、治療全週期

早篩：市場想象空間大，但應用仍不成熟

腫瘤細胞的生長離不開血液循環的營養輸送。在身體出現具體症狀之前，甚至是在影像檢驗出微小的病竈之前，血液中就會存在腫瘤細胞、DNA或外泌體，通過PCR、高通量測序等手段檢測血液中的ctDNA、CTC等與腫瘤直接相關的標誌物含量，就可發現影像無法識別出的早期腫瘤，及早發現腫瘤並進行干預，可降低腫瘤發病率和死亡率。

目前，大多數癌種缺乏合適的早篩手段，液體活檢在腫瘤早篩領域有望迎來一個潛力巨大的藍海市場。根據Piper Jaffray測算，腫瘤早篩在液體活檢市場中的佔比最大，高達150億美元（液體活檢全球市場容量286億美元），佔比超過一半。國內佈局腫瘤早篩市場的企業包括思勤醫療、吉因加、萊盟君泰、因合生物、易畢恩等。

腫瘤早篩分爲單個癌症早篩和泛癌種早篩，針對多個癌種的液體活檢比只針對單個癌種的檢測更加高效，但這也意味着泛癌種早篩需要同時檢測更多的指標，具備更高通量、更高敏感性。

思勤醫療研發的思康寧就是一款泛癌種早期篩查產品，以分析外周血遊離DNA 片段中癌症基因突變爲核心，採用多變量算法結合大數據和人工智能判斷癌症，並實現對癌症受累器官的溯源。萊盟君泰則是通過無創DNA甲基化腫瘤檢測技術，更早、更精準的檢測肝癌、結直腸癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、膽管癌、胰腺癌共7種高發高致死率癌症的發生和發展信息。

理想很美好，現實卻很骨感。雖然大家對液體活檢技術在腫瘤早篩領域的應用充滿期待，但想要在臨牀上實現腫瘤早篩還存在不少困難。

首先是技術不成熟，篩查靈敏度和特異性較低。ctDNA是腫瘤早篩檢測的主要標誌物，血液中的ctDNA 含量在晚期或轉移性腫瘤中較高，而在早期或侷限性腫瘤中含量較低，這對檢測靈敏度和特異性提出了非常高的要求。

其次是價格昂貴。據瞭解，液體活檢技術的檢測價格在500元美元左右，且未進入醫保。而肺癌、宮頸癌、腸癌、乳腺癌等高發癌種，目前已經有了成熟的早篩技術，篩查成本低、靈敏度和特異性高都保持在較高的水平。以肺癌早篩爲例，低劑量螺旋CT是目前全球公認的行之有效的肺癌篩查手段，價格在200元左右，靈敏度超過90%。研究顯示，使用低劑量螺旋CT進行篩查可以降低20%跟肺癌相關的死亡率。在這種情況下，液體活檢技術想要替代現有的肺癌篩查難度十分大。

行業專家也對動脈網表示，液體活檢技術成本需要大幅降低，且實現高靈敏度和高特異性之後，才能夠在腫瘤早篩領域大展拳腳。另一位行業人士表示，癌症早篩一定是液體活檢領域未來最大的一塊市場，但其適用性和液體活檢技術的發展情況有着非常大的關係，這個市場還需要經過長時間的發展才能成熟。

早診：進一步診斷病竈良惡性情況，避免過度醫療

“早篩”和“早診”兩個詞經常一起出現，導致不少人將腫瘤早篩早診混爲一談。這裏有必要講一下早篩和早診的區別，早篩是指對健康人羣進行篩查，篩查出疑似患者；早診則是對篩查出的疑似患者或是已經出現症狀的患者進行進一步診斷，通過早期診斷、及時治療提高患者生存率。

我國臨牀上進行腫瘤早診還存在不少困難。以肺癌爲例，通過低劑量螺旋CT篩查出肺結節之後，如何判斷結節的良惡性是臨牀上的一大難點。據業內專家描述，90%以上的肺結節都是良性的。此前，醫生只能通過影像判斷良惡性，難以判斷小於1釐米的結節的良惡性情況，容易判斷失誤，導致過度醫療。研究顯示，約38%和20%的良性結節人羣進行了不必要的有創活檢和手術治療。通俗來講，這部分人是“白捱了一刀”。

液體活檢技術則爲腫瘤早診提供了新的契機，通過液體活檢技術檢測血液中的CTC、ctDNA可早期診斷出病竈的良惡性情況。例如，基準醫療旗下的肺癌早期輔助診斷產品——PulmoSeek 肺部結節無創診斷基因檢測，以上千例中國肺部結節患者外周血中cfDNA甲基化測序數據爲基礎，經生物信息學分析，構建出結節定性診斷模型，以判斷結節性質。獨立樣本集驗證結果顯示，PulmoSeek對肺部結節定性診斷靈敏度和陰性預測值（NPV）分別達到95.0%和80.0%（prevalence 70%），可避免50%良性結節患者被過度診療。

治療：實現動態監測、個體化醫療

傳統的腫瘤治療方案是通過外科手術切除病竈組織，並利用病理切片分析腫瘤細胞的分型，以此選擇靶向化療藥物。這種方案的痛點在於用藥過程中無法實時監控腫瘤的基因突變情況，在腫瘤細胞產生耐藥性時，無法及時根據患者個體情況更換藥物。

液體活檢技術在腫瘤治療環節的應用包括指導醫生臨牀用藥，通過檢測CTC、ctDNA、外泌體獲取腫瘤相關信息，指導選擇合適的靶向藥物進行後續治療；靶向藥物伴隨診斷，通過液體活檢技術獲取腫瘤發展情況，選擇對應的靶向治療藥物；動態療效監測，液體活檢技術可以反覆取樣檢測，跟蹤腫瘤發展情況，評估靶向藥物之治療效果，指導後續治療開展。

其中，華大基因研發了華翡冉-肺癌組織靶向藥物基因檢測、華翡悅-無創肺癌ctDNA靶向藥物基因檢測，基於腫瘤組織樣本、外周血樣本，檢測目前與肺癌關係明確的20/12個基因，解讀33/28種靶向藥物，分析肺癌患者基因變異與藥物之間的關係，協助醫生和患者選擇有效安全的藥物；燃石醫學旗下朗克通過檢測與非小細胞肺癌治療相關基因，爲肺癌患者提供針對性的靶向用藥指導。

動脈網對多家涉足腫瘤治療環節的液體活檢企業進行了研究，發現肺癌、結直腸癌、乳腺癌是多數企業的研究重點。這與我國的腫瘤發病情況有着密不可分的關係，肺癌、結直腸癌、乳腺癌都是我國高發癌種，尤其是肺癌，發病率在我國各個癌症中居於首位，2015年發病率爲20.03%。除此之外，醫學界對於這幾個癌種的相關研究也較爲成熟，例如，NCCN指南已經明確與非小細胞肺癌治療的8個相關基因，這爲企業研發相關液體活檢產品提供了便利。

預後：先於影像學檢測，及早發現復發風險

很多腫瘤都有術後復發的情況，尤其術後三年是復發高峯期。如果能夠對復發風險進行及時預警，並及時干預能夠有效延長患者的生命。此前，臨牀上通過影像學的方法進行定期檢查等，但由於敏感度和特異性有限，很難早期發現復發風險。液體活檢技術在微小殘留病竈和腫瘤復發監測領域具有明顯優勢，有望幫助早期發現復發風險，提高患者預後。

不同癌種血液中的ctDNA、CTC含量不同，能夠監測到的時間也不同。目前術後復發監測辦法是針對不同的癌種，專門設計與之最相關的基因的panel，在手術前或者診斷時收集患者組織樣本、血液樣本做參照，採集術後血進行實時監控，然後通過大規模臨牀驗證。

目前，涉及腫瘤預後環節的企業包括優迅醫學和泛生子。優迅醫學研發的優旭循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測基於新一代高通量測序平臺，採用自主研發的ESRiT技術檢測腫瘤患者血液中ctDNA變異信息，測序覆蓋深度可達到10000X，可實現復發監測；泛生子的肺癌180基因檢測（組織版/血液版）基於先進的靶向捕獲技術和NGS測序平臺，高質量檢測180個肺癌相關基因，可爲臨牀的預後評估及復發監控提供高質量的參考信息。

審批政策分爲兩大類

動脈網對獲得CFDA批准的國產液體活檢產品進行了不完整統計（主要統計處於產業鏈中游的液體活檢產品）。從表中可以看出，獲批的液體活檢產品的檢測對象主要集中在CTC和ctDNA，動脈網尚未統計到有以外泌體爲檢測對象的液體活檢產品獲批。近幾年，關注外泌體的研究逐漸火熱，其在腫瘤診療方面的應用潛力逐步被挖掘，可以預見以外泌體爲檢測對象的液體活檢產品有望在近些年獲批。

腫瘤液體活檢產品的審批政策可以分爲兩類，一類是產品類，遵循三類體外診斷試劑的審批規則，向醫院和機構出售產品。國家藥監局對三類醫療器械的安全性和有效性有着嚴格的標準，審批難度大。值得注意的是，我國的液體活檢產品在審批方面已經實現了不少零的突破。例如，格諾生物的葉酸受體陽性CTC檢測試劑盒是全球首個肺癌CTC檢測試劑盒；艾德生物研發的Super-ARMSEGFR基因突變檢測試劑盒是我國首個以伴隨診斷試劑標準獲批上市的ctDNA檢測試劑盒。

另一類是服務類，遵循的是臨檢中心的資質審批規則。液體活檢企業可以將產業鏈延伸至下游，自主或合作設立第三方實驗室，獲得資質後提供檢測服務。

據瞭解，現在大部分企業都是兩種模式相結合，一方面積極尋求通過CFDA的批准，將產品售往醫院和機構，另一方面開設第三方獨立醫學實驗室向腫瘤患者提供個體化醫療相關檢測技術服務。

液體活檢需實現技術突破、降低成本

液體活檢技術在腫瘤診斷和治療全週期都有非常廣闊的應用前景，但該技術在我國仍處於研發和應用的早期階段，尚未成功取代傳統的腫瘤診療技術，只能作爲重要的補充診斷技術，應用在非小細胞肺癌、乳腺癌、結直腸癌等常見腫瘤的診療過程中。

動脈網認爲，液體活檢技術腫瘤早篩市場潛力最大，但目前的應用大都集中在腫瘤市場中後端，也就是腫瘤治療和預後，在早篩早診方面的應用還不夠成熟。

另外，受技術侷限、經濟效益低等因素的阻礙，液體活檢技術還未能在腫瘤診療過程中大範圍普及，還需要進一步發展。

從技術層面來看，用於液體活檢的技術主要包括免疫捕獲、二代測序、微流控等，這些技術本身還存在一定侷限性，還需要在靈敏度、特異性、穩定性、準確性等方面加以改進。除此之外，還需要完善單細胞測序技術和培養鑑定技術等，推動液體活檢在臨牀的應用。

從經濟效益層面來看，現在由於專利保護、深度測序等導致檢測成本居高不下，也限制了液體活檢在臨牀上的開展，未來，隨着測序成本降低，以及試劑耗材國產化，價格有望進一步降低。

針對成本高的問題，專家認爲有三個解決方案，一是更明確的分子靶標，二是自動化平臺的大規模應用，三是核心原材料國產化。針對技術侷限性問題，則需要給行業充分的成長時間。

我們有理由相信，隨着成本的降低、腫瘤細胞捕獲等技術的提高，液體活檢能夠在腫瘤診療領域大放異彩。#腫瘤#