剂量优化 更多获益 | 一例芦可替尼治疗原发性骨髓纤维化引发的思考
原发性骨髓纤维化（PMF）是一种造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。PMF 早期可以出现外周血细胞数量的增高，同时伴有脾脏的肿大；晚期可出现骨髓衰竭，表现为外周血三系减少，因此临床上患者会出现贫血、出血、感染等情况。PMF 治疗的目的以缓解症状和治疗骨髓外造血的并发症，延长患者生存期为主。本文将通过一个临床病例为大家展示芦可替尼剂量优化为 PMF 患者带来的临床获益。
No.1
病例简介
作者介绍
米瑞华
河南省肿瘤医院血液科
患者男性，63 岁，因「乏力一年余，发热、腹胀一个月，加重半月」于 2017 年 8 月 15 日来院就诊。
1. 常规检查
血常规：WBC 1.01X 109 /L
Hb 78 g/L
PLT 63X 109 /L
血生化：TBIL 17.6umol/L，DBIL 6.0umol/L，ALT 11U/L，AST 13U/L，LDH 511U/L，CRP 10mg/L，PCT 0.051ng/ml
外周血涂片示：未见幼稚细胞， 可见泪滴状红细胞及红细胞碎片
查体：重度贫血貌，咽无充血，扁桃体无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，腹膨隆，左侧肋下压痛明显，肝脏略大，肋下未触及， 脾大，肋下约 9 cm，脾右缘越过腹正中线，脾下缘越脐，双下肢中度水肿。
2. 实验室检查
骨髓细胞学：
有核细胞增生极度减低，
粒: 红 = 14:1，粒系占 84%，红系占 6%；
可见泪滴状红细胞及红细胞碎片。
骨髓活检：
粒系以偏成熟阶段细胞为主，幼稚细胞散在少数；
红系以中晚幼红细胞为主；
淋巴细胞散在少数；
骨髓间质可见纤维化。
分子生物学检测：
JAK2 基因 V617F 突变阳性，CALR、MPL 基因突变阴性
No.2
诊疗过程
1. 诊断
原发性骨髓纤维化-明显纤维化期
IPSS 2 分，中危-2；DIPSS 3 分，中危-2；DIPSS-Plus 5 分，高危
MPN-10 症状评分：33 分
2. 治疗过程
2017 年 8 月 20 日起，给予芦可替尼 5 mg bid 和哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗；
2017 年 9 月 11 日（服药 3 周），WBC 8.18X 109 /L，Hb 97 g/L，PLT 139X 109 /L；
2017 年 10 月 7 日（服药 1.5 月），脾大，脾右缘、下缘明显回缩，未超过正
中线；MPN-10 评分：3 分，症状明显改善
3. 随访
2019 年 9 月 15 日（服药 2 年余），脾大，脾右缘未超过正中线，肋下约 5 cm。
两年多的治疗过程中，患者耐受性良好，未出现血栓等不良反应的发生。期间一过性出现 PLT 下降至 80x 109 /L，后将药物调整至 10 mg bid 治疗，待血象恢复后继续 15 mg bid 足量治疗。
骨髓纤维化合并骨髓衰竭的患者诊治时需要注意什么，芦可替尼的起始剂量如何选择、后续如何进行调整？听听专家们怎么说
No.3
我的说说
专家介绍
佟红艳 主任医师 博士生导师
浙江大学医学院附属第一医院血液科副主任
【佟红艳说病例】
该患者是原发性骨髓纤维化，同时合并骨髓衰竭，有很明显的脾肿大和症状，结合危险分层（中危-2 及以上），具有使用芦可替尼的指征。血小板处于 5～10 万/mm³时，故芦可替尼从小剂量（5 mg bid）起始治疗。患者血象相对稳定，2 周脾脏开始缩小，6 周脾脏显著缩小，血小板升到 10 万/mm³以上。这是一个 改善了原发病，骨髓衰竭也会相应改善（的例子）。 该病例持续获益，治疗两年多，芦可替尼剂量稳步提升，患者耐受性包括不良反应比较轻微。对于该患者，芦可替尼带来最大程度的获益。
如果有异基因造血干细胞移植的可能，还是应该进行移植；如果不能进行移植，芦可替尼持续治疗也是非常好的选择。大多数骨髓纤维化患者血细胞增殖，芦可替尼可以从足量用起，该病例诊断时骨髓衰竭、血三系下降、血红蛋白低下。
专家介绍
陈列光 副主任医师
宁波市鄞州人民医院血液科
【陈列光说病例】
该病例从骨髓纤维化的诊断、分层、治疗、随访管理等几个方面，全面展示了芦可替尼治疗 MF 的依据、过程及效果。该病例原发性骨髓纤维化诊断明确，根据 IPSS、DIPSS、DIPSS-plus 评分，中危-2 及以上的危险度，并采用 MPN-10 进行了症状负荷评估。
在治疗方面，中危-2 及以上的患者有较高的转白风险，巨脾的负担较大，消瘦、盗汗、发热导致生活质量下降。选择了 JAK-STAT 通路抑制剂芦可替尼治疗，初始 5 mg bid， 3 周后血三系明显上升，体温正常，胃纳好转，腹胀减轻，根据血小板逐渐加量至 15 mg bid，1 月半后，脾脏明显缩小，MPN-10 评分从 33 降至 3 分。治疗 2 年病情稳定，期间根据血小板计数调整芦可替尼治疗，使患者生活质量明显提升。
通过该病例，对于如何正确分层诊断骨髓纤维化及症状负荷评估，并制定相应的治疗计划有了更深的体会。该病例如有条件可行骨髓移植。病例精彩之处在于对诊断及治疗依据的详细阐述，让大家随着病例的病情变化更好地系统学习骨髓纤维化的诊治进展。
专家介绍
郑正津 主任医师
福建医科大学附属协和医院血液科
【郑正津说病例】
原发性骨髓纤维化临床上一般分为纤维化早期和纤维化明显期，早期 PMF 容易和原发性血小板增多症混淆，要注意鉴别。PMF 的治疗目的主要是缓解症状和治疗骨髓外造血的并发症。在治疗之前，通常要进行危险度分层，分层标准很多，其中 IPSS 标准主要适合于初诊患者，DIPSS 和 DIPSS-Plus 适合任何阶段。
治疗主要分两大块，一是改善贫血，二是缩脾以及改善体质性症状。改善贫血的方法，如果 EPO 水平相对不足，就使用促红细胞生成素来治疗，但是剂量要充分，促红素每天的用量一般是 1～2 万单位，皮下注射。 在缩脾和改善体质性症状方面，芦可替尼疗效最好。JAK 通路抑制剂目前是治疗原发性骨髓纤维化的重要药物，使用时要根据血小板的水平来调整用药的剂量。芦可替尼 15-20 mg bid 缩脾效果很好，10-15 mg bid 缩脾效果下降，但是还是能改善体质性症状，5 mg bid 疗效不确定。另外 持续使用芦可替尼，可以降低骨髓纤维化的等级，明显延长 OS。
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