來源：學術經緯

100多年前，當阿洛伊斯·阿爾茨海默醫生首次描述大腦中的病變時，他不會想到，直到現在，對於這種以他姓氏命名的疾病，人們還沒有搞清楚發病的來龍去脈。

阿洛伊斯·阿爾茨海默醫生（圖片來源：Public domain）

問題集中在一種叫做“澱粉樣蛋白沉積”的病理現象上。在阿爾茨海默醫生的病例描述中，一名年輕的癡呆症患者大腦裏就出現了澱粉樣蛋白的沉積。之後，人們也將其歸於阿爾茨海默病的典型病理變化之一。然而關於這種病變造成的具體影響，卻一直衆說紛紜。

起初，人們認爲澱粉樣蛋白沉積是阿爾茨海默病的原因，諸多科學研究也投入到了如何清除這些病變，逆轉病情上。然而，十多年來，多個臨牀試驗均以失敗告終，這也讓人們對澱粉樣蛋白的具體功能產生了懷疑。有一些科學家也提出，它可能只是阿爾茨海默病的一種病理表現，對發病並沒有直接的影響。相應的，人們把注意力往炎症方向轉移，並提出了病毒感染，或是細菌感染的種種假設。

且不論這些假設是否準確。今日在線發表在《細胞》雜誌上的一篇論文，指出我們或許不該就此無視澱粉樣蛋白沉積，簡單認爲它只是疾病的產物。相反，它依舊可能促進阿爾茨海默病的發病。

研究有助於我們重新認識澱粉樣蛋白沉積的作用（圖片來源：NIH Image Gallery from Bethesda， Maryland， USA / Public domain）

在本研究中，研究人員們使用阿爾茨海默病的小鼠模型，在病變的澱粉樣蛋白沉積附近，提取了直徑爲100微米的周邊組織，用作轉錄組的分析。有意思的是，他們觀察到了這些組織裏的一些基因的共同表達網絡的變化。這些變化主要出現於兩種大腦的支持細胞——星形膠質細胞和小膠質細胞裏。當沒有澱粉樣蛋白沉積時，就不會出現這種多基因的變化。

除此之外，科學家們還觀察到了另一張基因的共同表達網絡，它主要出現於少突膠質細胞中。當澱粉樣蛋白沉積不嚴重時，這張網絡會被激活。而當澱粉樣蛋白沉積很嚴重時，這些變化反而會消失。

受澱粉樣蛋白誘導激活的這些基因，主要參與了補體系統、氧化應激、溶酶體功能、以及炎症代謝等生理過程。利用原位測序技術，科學家們在小鼠和人類的大腦切片中，在細胞水平驗證了這些觀察。

研究圖示

這些結果清楚地表明，澱粉樣蛋白沉積並非簡單的“發病結果”，而是會引起一系列基因變化，這可能會參與到神經退行性疾病的發病進程之中。“澱粉樣蛋白沉積可能觸發，或者驅動了疾病。在大腦中的沉積，可能會啓動複雜的多細胞神經退行進程。”本研究的通訊作者之一Bart De Strooper教授說道。

作者們指出，我們應進一步研究澱粉樣蛋白沉積對阿爾茨海默病的影響。我們不僅要回答清除這些沉積，“是否”有助於逆轉細胞病變進程的問題。我們也需要回答“何時”進行清除纔能有效逆轉病情的問題。此外，我們還要研究目前針對澱粉樣蛋白沉積的抗體，是否能真正逆轉相應的基因共同表達網絡。這也許能夠解釋，爲何過去的臨牀試驗大多以失敗告終——要知道，不同的抗體，產生的效果可能截然不同。