前言

前列腺癌是一种激素相关且骨转移发生率极高的恶性肿瘤,超过90%的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者都存在骨转移¹。骨转移所引起的骨膜牵张、骨组织破坏、病理骨生成、神经侵犯等病理改变,导致患者在骨转移早期即可出现疼痛症状。起初常为轻度间断性疼痛,但随病情发展,疼痛逐步转化为持续性钝痛或刀割样痛,活动时疼痛加剧。骨转移造成的疼痛严重影响mCRPC患者的生存质量。另外,骨转移可导致骨相关事件(SRE),如病理性骨折、脊髓压迫等,并缩短患者的总生存期。

CRPC骨转移恶性双循环

(前列腺癌的骨破坏双循环)

健康的骨骼通过持续的重塑来维持其矿化平衡及自身的结构完整。骨重塑是破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成之间的动态平衡。

前列腺癌肿瘤细胞在骨转移灶局部释放的生长因子破坏了严格调节的成骨细胞和破骨细胞之间的平衡。前列腺癌骨转移灶主要促进成骨细胞活性,然后成骨细胞又分泌核因子κB受体活化因子配体(RANKL)刺激破骨细胞活性。反过来,成骨细胞表达促进前列腺癌细胞生长和存活的生长因子,导致肿瘤细胞和成骨细胞之间形成双循环正反馈回路。受成骨细胞分泌的RANKL影响,被激活的破骨细胞释放生长因子,进一步刺激肿瘤生长,同时促进病理性新骨形成,恶性循环往复 ¹。

国内mCRPC及骨转移的治疗现状

目前国内针对mCRPC的主要治疗药物可以分为两大类,即针对骨相关事件的骨靶向治疗和针对肿瘤细胞的全身治疗药物。骨靶向药物包括双膦酸盐和RANK抑制剂;全身治疗药物包括化疗和抗雄激素通路治疗。但骨靶向药物仅可推迟骨相关事件出现时间,缓解骨痛,却不能延长患者OS;而全身治疗药物虽然可以延长患者OS,推迟骨相关事件发生,却不能有效缓解骨痛。目前国内mCRPC骨转移患者急需可以全面解决上述临床需求的药物。

一. 骨保护剂——仅针对骨骼症状,保护骨骼但无法带来生存获益

1. 双膦酸盐

临床研究表明,双膦酸盐可选择性作用于骨,缓解骨痛,可使SRE风险降低36%,并推迟首次SRE出现时间。临床前研究显示,含氮双膦酸盐在抑制破骨细胞介导的骨吸收方面更优。也有研究显示,含氮双膦酸盐还可能影响前列腺癌细胞的粘附和转移,并通过抑制肿瘤生长来促进前列腺癌细胞的凋亡。但双膦酸盐不能延长患者OS,且多国药监部门曾相继发布警示信息,提醒双膦酸盐药物可能导致下颌骨坏死、食管癌和肾衰等严重不良反应¹。

2. 核因子κB受体活化因子(RANK)通路抑制剂

地舒单抗靶向RANKL-RANK-OPG轴,防止RANKL与破骨细胞表面的RANK结合,阻止破骨细胞的分化并抑制其功能,以抑制骨丢失。但已有证据显示地舒单抗仅能够改善疼痛和推迟SRE,却不能延长OS²。

二. 全身治疗药物——改善患者总生存(OS),但对患者骨骼健康及生活质量改善效果不一

1. 抗雄激素通路治疗/新型抗雄治疗(NAH)

包括雄激素合成相关酶的抑制剂阿比特龙和雄激素受体抑制剂恩扎卢胺。

1) 阿比特龙:是作用于细胞色素P450 CYP17A1的不可逆抑制剂,可抑制雄激素生成,是mCRPC的标准治疗。但其可导致低钾血症和高血压,故常需与糖皮质激素联用。LATTITUTE研究³显示,阿比特龙联合强的松可显著延长OS,但无法改善骨转移引起的疼痛。

2) 恩扎卢胺:为第二代AR竞争性抑制剂,其亲和力是第一代药物比卡鲁胺的5-8倍。AFFIRM研究⁴显示,恩扎卢胺不仅可以延迟SRE、延长总体生存期,还可以减轻骨痛。

2. 化疗药物

多西他赛:多西他赛是紫杉醇类抗肿瘤药物,可与细胞中微管蛋白结合,促进微管蛋白装配成稳定的微管,同时抑制其解聚,阻止有丝分裂,从而发挥广谱抗肿瘤作用。早期临床研究⁵显示,多西他赛联合强的松可以延长OS,同时降低PSA、减轻骨痛,但中性粒细胞减少、脱发、腹泻、感觉障碍等不良反应发生率较高。

3. α粒子靶向治疗——兼顾OS与生活质量的改善。

(α粒子打破前列腺癌骨破坏双循环)

有别于传统的β粒子核素治疗仅能缓解疼痛而无明显的生存获益⁶,α粒子核素治疗除了在缓解疼痛改善生活质量方面获益明显之外,还兼具总体生存期的改善以及良好的安全性⁷。国外α粒子靶向治疗药物技术已成熟,美国、欧洲,日本,新加坡以及中国台湾都已批准其用于伴症状性骨转移的去势抵抗前列腺癌患者。NCCN,EAU,ESMO等国际指南也将α粒子靶向治疗与阿比特龙、恩扎卢胺、化疗以及肿瘤疫苗一并列为对mCRPC患者生命有延长作用的药物(life-prolonging therapy)。

参考文献:

1. Body JJ, et al. Nat Rev Urol. 2015;12(6):340-356.

2. Fizazi K, et al. Lancet. 2011; 377(9768):813-22.

3. Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360.

4. Fizazi K, et al. Lancet Oncol. 2014;15(10):1147-56.

5. Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004; 351(15):1502-12.

6. Seider MJ, et al. Ann Nucl Med. 2018 Oct;32(8):553-560.

7. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223.

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