來源：丁香園

目前，新冠疫情目前在一些國家仍然很嚴重，全球的確診新增數還在創新高。當然，這也意味着新冠的倖存者越來越多。

丁香園・丁香醫生 疫情地圖

大家很關心的一個問題是：新冠到底有些什麼樣的後遺症？

目前，社交媒體上有很多關於新冠後遺症的報道，而且常常使用令人驚悚的標題，關鍵詞基本就是‘恐怖’、‘多器官損傷’、‘長期傷害’——這些報道是否是對新冠‘後遺症’的正確解讀呢？

事實上，很多所謂的‘後遺症’，其實可能只是‘治療不徹底’。

部分媒體報道後遺症相關信息

所謂‘後遺症’，其實是治療不徹底

首先，我們必須先搞清楚：到底什麼是‘後遺症’？

根據臨牀定義，後遺症指‘疾病癒後所遺留下的器官缺損或功能障礙等症狀’。

新冠是病毒感染所導致的疾病，很多人沒意識到的是，在新冠病毒感染後，其實可以分成兩個時期：‘急性感染期’和‘慢性恢復期’。

在急性感染期，患者體內有大量病毒，同時可能出現發燒、咳嗽、肺炎等症狀，當然也可能沒有出現任何明顯的症狀（也就是所謂的無症狀感染者）。

在慢性恢復期，患者體內病毒數量已經大大降低，病毒核酸檢測已經轉陰。

然而，由於病毒感染會給人體組織和器官帶來傷害，清除病毒的免疫反應如果過激，也可能造成傷害，而這些傷害需要慢慢恢復。此時，患者的身體還沒完全回到病毒感染之前的狀態。

患者只有先後走完這兩個時期，才能達到真正的治癒。

很多網站上都有疫情的統計數據，其中一個常見的數據是‘累計治癒’。

在中國，如果感染者達到《新型冠狀病毒肺炎診療方案》上的出院標準，就可以出院，統計入治癒數。

截圖：第七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》出院標準

根據《診療方案》的出院標準， 患者‘肺部 CT 急性滲出性病變明顯改善’，這說明患者在出院時，只是渡過了‘急性感染期’，但肺部可能仍有炎症，並沒有達到真正完全康復，還需要回到家裏完成‘慢性恢復期’。

既然如此，新冠患者達到標準出院時，其中會有多少人的肺部仍有炎症？‘慢性恢復期’又需要多長呢？

有研究對出院的新冠肺炎患者進行了追蹤調查。67 例已經‘治癒’出院的患者，在出院後 2~4 周進行 CT 複查。

複查結果顯示，只有不到三分之一的患者（20例，29.9%）肺炎病竈完全吸收，其餘大部分患者（70%）肺部仍有殘餘病竈。

也就是說，大部分患者在出院之後，雖然一般生活不會受到影響，但是如果進行激烈運動，由於肺部還有炎症，可能還會存在呼吸不暢等不適症狀。

嚴格來說，這並不是新冠的‘後遺症’，而是身體尚未完全恢復。要達到完全恢復，可能需要數月。

也許有人會問，我們爲什麼不讓所有患者達到‘真正治癒’之後再出院呢？

在上述研究中，患者的出院時間平均爲 3 周左右，如果要延長到數月，這意味着醫院的負荷要增加好幾倍。

流行病的特點是集中爆發。在疫情高發期，醫療資源往往已經出現擠兌，本來就缺醫少牀；即便疫情的風頭已過，長時間將患者留在醫院內恢復，既是浪費醫療資源，也是增加國家和個人的醫療開支——顯然，這是非常不現實的。

新冠感染，並不只引起‘肺炎’

國際上將新冠病毒感染所致的疾病的正式名稱爲 COVID-19。

隨着對新冠的瞭解加深，學術界目前已經傾向於認爲，COVID-19 不僅僅是病毒感染，也不僅僅是肺炎，它至少可能也包括血管方面的疾病，涉及凝血功能紊亂的問題。

但在公衆的印象和中文病名裏，對新冠感染的認知主要就是‘肺炎’。

一份來自德國的屍檢報告表明，在去世的新冠患者中，很多都會出現血栓的問題。

圖 D 顯示有深靜脈血栓形成

這份報告中總共包含 12 份屍檢病例，其中 7 例（58%）出現深靜脈血栓（DVT），4 例出現肺栓塞，而且肺栓塞是導致患者死亡的直接原因。

雖然這些患者生前有冠心病 （50%）和哮喘、慢阻肺（25%）等疾病，但在死亡前並沒有靜脈血栓的跡象。

另一份來自奧地利的研究納入 11 個新冠屍檢病例，也同樣提到血栓相關的問題。

這些患者在死亡前都沒有靜脈血栓的任何臨牀證據，但屍檢結果均顯示有不同程度的中、小肺動脈血栓，其中 8 例與肺梗死相關，6 例與支氣管肺炎相關 。而且在這 11 例屍檢病例中，有 10 例都是隨機選取，所以結果有一定的代表性。

其實，早在 2 月份時對武漢新冠患者的調查中就已經發現，D-二聚體濃度與死亡風險正相關。

該研究發現，在 183 名新冠感染者中，倖存者 D-二聚體平均水平爲 0.61 微克/毫升，非倖存者平均水平爲 2.12 微克/毫升。血清中的 D-二聚體與血栓形成有關，所有非倖存者的 D-二聚體濃度都高於正常範圍，說明他們都有極高的凝血風險。

非倖存新冠患者 DIC 風險分級

爲什麼新冠病毒感染會導致血栓形成？

目前，對這個問題的研究還在深入，尚無完整答案，也許與病毒感染後人體的免疫反應有關。

血小板的主要功能是凝血，但血小板其實也是免疫調節功能的重要參與者。

病毒入侵人體後，血小板可以被激活，血小板表面 P-選擇素表達增加。

P-選擇素不只與血小板集聚有關，由於白細胞表面有 P-選擇素糖蛋白配體-1 （PSGL-1），可以與 P-選擇素互相結合，激活的血小板也因此可以將白細胞富集到病毒感染區域 。

目前有研究表明，COVID-19 患者中血小板 P-選擇素表達水平較高，因此血小板更容易被激活。也許是因爲這個原因，新冠病毒感染者更容易出現血栓，血小板、脫落的血栓也可以隨着血液循環流動，抵達病毒感染不到的組織。

這裏需要指出的是，並不是只要出現血栓，就會導致嚴重的症狀，甚至死亡。

但對於一些本來就有心血管疾病的人，血栓或者微血栓都會加劇病情，也許就會成爲壓倒患者的最後一根稻草。

如果血栓發生在肺部，流經肺部的血流量就會減少，血氧自然就會降低。即使患者使用呼吸機，氧氣也難以充分進入血液循環。

如果血栓在大腦中形成，自然就會導致腦損傷；如果血栓發生在肢端或者皮膚附近，皮膚上就會出現紫紅色淤腫。

在許多媒體的報道中，這些病症都被錯誤地列入了‘後遺症’。

如果我們只把 COVID-19 理解成‘肺炎’，對於血栓所導致的肺部以外的症狀不瞭解，自然就會感到迷惑，甚至在肺部症狀減少或消失之後，誤以爲餘下的都是後遺症。

期待更好的新冠治療方案

既然導致所謂‘後遺症’的原因是治療不徹底，那麼，有效的治療方案便是解決這個問題的關鍵。

遺憾的是，面對這樣一個未知的新發疾病，儘管目前全球新冠感染確診人數早已突破千萬，特效藥還是沒有出現。

曾經被人民曾經寄予厚望的瑞德西韋，雖然通過了臨牀試驗，在美國等國家獲批，但其抑制病毒複製的效果也非常有限。

對於前面提到的血栓問題，常規的抗栓藥物效果也非常有限。前文的 11 個奧地利屍檢案例中， 有 10 例患者已經使用過了防止血栓形成的藥物 ，但最後還是出現了血栓。

抗病毒藥物活性不高，防止血栓的藥物也不給力。基於非典的治療經驗，中國在新冠治療方案中納入糖皮質激素的使用，將希望寄託在控制過激免疫反應上。

但同樣是基於非典的治療經驗，我們對於糖皮質激素的使用是非常謹慎的，因爲大劑量使用會帶來骨壞死等真正的後遺症。

在現有的診療方案中，糖皮質激素只是在重症患者中使用，而且考慮使用中小劑量（≤0.5-1 mg/kg/d 甲潑尼龍或同等劑量）和短程使用（≤7 日）。

7 月 17 日，英國牛津大學關於地塞米松治療 COVID-19 的臨牀試驗結果發表於 NEJM 雜誌。

試驗結果顯示，這種糖皮質激素的治療可以降低一些患者的死亡風險，使用有創機械通氣的患者，死亡風險降低 36%；無創補氧的患者，風險下降 18%。同時該試驗也證明，對於無需吸氧治療的患者，地塞米松並不能帶來任何治療效果。

這個結果雖然是一個好消息，但並不是一個天大的好消息，地塞米松也不可能是特效藥——爲什麼這麼說？

首先，糖皮質激素早已經在中國使用了，但是在疫情的中心武漢，死亡率還是很高；其次，牛津大學的這個臨牀試驗，總共入組了 6000 多名患者才完成，需要那麼大的樣本量才能看到統計學上的顯著性，也正好說明其療效的有限性。

糖皮質激素是抑制過激免疫的藥物，這是一個正確的治療方向，但可能因爲它的特異性不夠好，導致療效不夠理想。如果用得太早，反而可能影響機體對病毒的清除。

中國科大魏海明團隊研究發現，COVID-19 患者中的 GM-CSF 陽性 T 細胞和炎症性 CD14+CD16+單核細胞是導致肺損傷的病因，後者表達大量的 IL-6，也能與血小板結合。

託珠單抗是 IL-6 的阻斷劑，已經用於控制 CAR-T 治療中出現的細胞因子風暴。基於這個思路，魏海明團隊和安徽省立醫院的徐曉玲團隊合作，開展了託珠單抗對 COVID-19 重症患者進行治療的臨牀研究。

這個早期的臨牀試驗有 21 個患者，其中 17 例爲重症，4 例爲危重症，在治療前均有兩肺瀰漫性病變。

在託珠單抗治療一天之內，所有患者體溫都降至正常，氧合指數均有明顯改善，所有 17 個患者，包括使用呼吸機的危重患者在治療後都出院了，平均住院時間爲 15 天。

魏海明教授表示，‘託珠單抗治療的較佳時間是症狀向雙肺病變轉變的關鍵時期，這也是炎症風暴的高峯期。早期無需過度治療，但對於高齡、晚期患者，也很難救治。’

目前全球大約有六十多個此類抗體的臨牀研究正在進行，目前尚未有正式的 3 期臨牀結果報道。但是，不同的病人羣體選擇，治療結果可能會有不同。 

徐曉玲教授也是安徽省新冠肺炎醫療救治組組長，對託珠單抗救治的患者進行隨訪後，徐曉玲教授認爲患者肺部 CT 顯示出吸收良好，目前未見其他異常。這表明，如果能得到合理有效的治療，‘後遺症’就不是問題。

針對 GM-CSF，目前也有 GM-CSF 受體的抗體在進行臨牀試驗。同樣在早期的臨牀試驗中顯示出了良好效果。

參加該臨牀試驗的是沒有接受機械通氣治療的患者，對照組 26 人，使用 GM-CSF 阻斷抗體治療的有 13 人。在治療 28 天后，對照組死亡率爲 27%，治療組無一死亡，但有一人曾接受了機械通氣治療。

華中科技大學同濟醫學院的周劍峯教授，曾負責一個使用蘆可替尼治療重症新冠患者的臨牀試驗。

兩組患者出現不良事件的情況，可以看到治療組比對照組出現嚴重不良事件更少

蘆可替尼是 JAK 激酶抑制劑，同樣可以阻斷細胞因子風暴。這個臨牀試驗雖然入組人數比較少，只有 41 人，卻也顯示出鼓舞人心的結果：對照組死亡率爲 14.3%，蘆可替尼治療組出現零死亡。

在所有發表的臨牀試驗結果中，這是第一個對照組有死亡，而治療組‘零死亡’的試驗。

細胞因子、受體、JAK 與 JAK 抑制劑。蘆可替尼作爲 JAK1 和 JAK2 抑制劑，可以終止很多細胞因子的信號傳導

目前，國外正在進行大規模的蘆可替尼 III 期臨牀試驗，試驗結果應該在近期公佈。

如果大規模臨牀試驗能夠確認這些免疫抑制治療新方案的療效，說明新冠將會得到更好的治療，不但死亡率可以大大降低，‘後遺症’的問題，也許也就不是問題了。

還需要指出的是，大約有 50% 的人在感染新冠病毒後屬於‘無症狀感染者’，目前暫無任何證據表明無症狀者會出現什麼後遺症。 

綜合來看，目前許多被認爲是新冠‘後遺症’的表現，其實可能只是由於新發疾病認知不全、沒有特效治療方案，受到客觀限制導致‘治療不徹底’；或者是新冠病毒感染機體帶來的病理改變，而非真正意義上的‘後遺症’。

正確瞭解一個病症，是正確治療的關鍵。如果只是憑感覺‘盲人摸象’，抓到什麼是什麼，只會帶來恐慌，不能實際解決問題。我們期待更好的新冠治療方案。