很多研究都显示部分药物可能引起牙周组织的特定变化，同时会影响牙周病的临床表现或病程进展。鉴于目前许多药物的广泛使用，这些效应可能对特定个体中牙周病的发生和发展具有非常重要的影响，对牙周病精准医学也具有重要的意义。该情况在老年慢性病人群中尤其明显，这些患者长期广泛使用各种药物，存在多重用药现象（通常指经常服用5种或更多种不同药物的人）。当然，药物治疗与牙周并发症不能单纯看成是确定的因果关系，这也导致我们往往严重低估了影响牙周组织的药物不良反应。本期为大家介绍因用药导致的牙龈增生情况。

牙龈增生是一种常见药物牙周并发症，特称为 “药物性牙龈增生”。药物性牙龈增生主要由抗惊厥药苯妥英钠、免疫抑制剂环孢素和治疗高血压的钙通道阻滞剂引起。一般来说，药物性牙龈增生在药物开始使用后几周内发生，可能与药物剂量存在部分相关。此外，药物性牙龈增生通常还与牙菌斑的积累增加有关。

以硝苯地平、地尔硫卓等为代表的钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂是当今使用最广泛的处方药物之一，可分为二氢吡啶类（如硝苯地平、氨氯地平和非洛地平等）和非二氢吡啶类，后者由苯烷基胺（维拉帕米等）和苯并噻嗪（地尔硫卓等）组成。二氢吡啶类药通过舒张血管平滑肌而起到降压作用，是迄今为止最常用的钙通道阻滞剂。

非二氢吡啶类药物也可用于高血压的治疗，并有抗心绞痛和抗心律失常的效果。美国65岁以上人群的17.3%长期服用钙通道阻滞剂，但是笔者未能检索到我国可靠的钙通道阻滞剂使用情况，仅有研究显示在一些医院内科住院患者口服抗高血压药物中钙通道阻滞剂使用率最高。

据报道，所有钙通道阻滞剂都可导致药物性牙龈增生。不同的研究显示药物性牙龈增生的患病率有很大差异，从5%-80%不等。

以苯妥英钠为代表的抗癫痫药物

抗癫痫药物苯妥英钠是一种用于治疗癫痫的抗惊厥药物，早在20世纪30年代就有学者发现其有致牙龈增生作用。具世界卫生组织调查，在我国有约900万癫痫患者，而苯妥英钠是癫痫大发作及部分性发作的首选药物。据报道，服用苯妥英的患者中药物性牙龈增生的患病率在15%至60%之间，相关的危险因素包括牙菌斑、牙龈炎、血清药物浓度和年龄。

一般认为其他抗惊厥没有药物性牙龈增生的副作用，也有零星的病例报告认为丙戊酸钠有致牙龈增生作用，但证据尚不充分难以确定其因果关系。目前认为苯妥英钠可以磷酸化细胞周期素依赖性激酶，使其下游的视网膜母细胞瘤蛋白受到抑制进而使牙龈成纤维细胞进入增殖期，引起牙龈增生。

以环孢素为代表的免疫抑制剂

环孢素是一种广泛用于预防移植后排斥反应的免疫抑制药物，也用于其他需要免疫抑制的疾病。环孢素是器官移植术后最重要也是最常用的药物之一，对抑制移植反应有重要的作用。据报道使用环孢素出现药物性牙龈增生的比例在40%～60%之间，此外值得注意的是环孢素诱导的牙龈增生可以以许多不同的临床形式出现。肾脏或心脏移植患者除了环孢素外，还经常服用钙通道阻滞剂，这就需要考虑两者之间的相互作用了。

有明确的证据表明环孢素联合二氢吡啶类钙通道阻滞剂如会导致药物性牙龈增生的患病率和严重程度增加，但是联合非二氢吡啶类钙通道阻滞剂如维拉帕米则等则没有这么明显。目前没有证据显示除环孢素外的其他免疫抑制药物有明显的促牙龈增生作用。

在环孢素致牙龈增生时，同样也会出现如苯妥英钠诱导的牙龈增生类似的细胞周期素依赖性激酶磷酸化现象，这说明可能不同的药物性牙龈增生在发病机制上可能有一定的共性，这可能是治疗药物性牙龈增生的关键点。

小 结

虽然有很多关于药物性牙龈增生的研究，但是其分子机制还不明确，也没有统一的假设。从组织病理学来看，目前药物性牙龈增生的发病机制可能有以下几点：

①促进细胞增殖：环孢素等药物可以促进牙龈上皮细胞和成纤维细胞中ki-67基因和增殖细胞核抗原表达上升促进细胞增殖，还可以通过提高Smad3蛋白的表达而促进细胞增殖，同时环孢素和苯妥英钠均可以始细胞周期素依赖性激酶磷酸化进而促使细胞向增殖期发展，而牙龈细胞对这些药物的敏感性则受到遗传因素的影响。

②抑制凋亡：药物性牙龈增生的发病机制之一是细胞凋亡途径的线粒体途径受到抑制，硝苯地平和环孢素均可以通过这一途径发挥作用。

③外周水肿：钙通道阻滞剂的主要作用是引起血管扩张，可能会导致外周水肿，这可能也是药物性牙龈增生的一个原因。

总体来说对药物性牙龈增生的发病机制目前仍是起步阶段，需要更多的学者参与其中才有机会攻克这个难题。目前由于人口老龄化各种药物的使用越来越普遍，药物的牙周并发症数量可能出现大幅增加，医务人员尤其是口腔医生应当正视这个问题，在碰到相应情况时应当考虑到患者的其他疾病以及用药情况可能对口腔疾病产生的影响，这是牙周病患者个性化治疗与用药的一个重要方面，在今后的临床工作需要更多的学者一起努力解决这个问题。

来源：陈昶,徐梦云,石平.部分常用药物的牙周并发症[J].现代口腔医学杂志,2019,33(06):365-369.

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