公元前154年（汉景帝时期），吴楚等七个诸侯国连兵发动叛乱。这次叛乱的规模相当大，发动这场叛乱的主谋和首领是吴王濞。他倚仗吴国封土广大，财力富足，蓄谋夺取皇位。汉景帝在获得吴楚等七王发动叛乱的情报后吗，决定迎击叛军，平息叛乱。汉景帝任命周亚夫为太尉，率军东进。受命于危难之际的周亚夫在全面分析了敌我双方兵力及特点的基础上，提出了以梁疲敌的作战计划，即避免过早地与敌正面交锋，暂时舍弃梁国的部分地区，以此消耗敌军的实力；同时以截其粮道为辅助。这一作战计划的实施，使吴楚联军力疲粮尽，周亚夫率军一击而胜，使西汉王朝化险为夷，转危为安。

自刘邦战胜项羽，建立西汉王朝以后，为了巩固封建家族的统治地位。他实行大封同姓子弟为王的政策，企图以家族维护其统治，杜绝异姓篡权。他所封的同姓王，主要有齐、燕、赵、梁、代、淮阳、楚、吴等。他们的封地共有九郡，占整个疆土的大半，而皇帝直辖的不过十五郡。朝廷规定封土内经济由诸王支配，而法令、军队则由朝廷统一管理、掌握。随着经济的不断发展，这些王国财富日增，势力日强，逐渐形成了割据状态。到了汉景帝时期，诸侯国的割据势力几乎到了要与朝廷分庭抗礼的地步，严重影响了西汉王朝的统一。这时，忠于朝廷的官吏提出了削弱割据势力的主张，被汉景帝采纳。汉景帝先削夺了诸侯国在赵的常山郡、楚的东海郡、吴的会稽、豫章郡等几个郡县的统治权，将这些领地收归朝廷管辖。削地政策的实施，加剧了各诸侯王对朝廷的不满，公元前154年，吴、楚等七个诸侯王国联兵发动了叛乱。

在七国之中，吴王是最先起兵的，也是叛乱的首领。起兵之初，他亲自去胶西说服并约定了胶西王出兵参加反叛朝廷的行动。接着又派遣使者游说齐、菑川、胶东、济南等诸王参加。在他的游说、动员下，胶西、胶东、济南、楚、赵等五国先后起兵反抗朝廷。吴王经过一番奔走，认为联盟已成，于是开始筹划如何占据汉王朝的统治中心长安，夺取统治权。

吴王计划让诸王国的军队从南、东这几个方向三面合击关中。他向各诸侯王提出，由越兵先攻占长沙以北地区，再西趋巴蜀、汉中；越、楚、淮南，衡山、济北者王会同昊军西取洛阳；齐、菑川、胶东、胶西、济南诸王与赵王先攻占河间(今河南献县)、河内(今河南武陟)，再入临晋关(今陕西大荔东)，或与吴军会师洛阳；燕王北取代郡(今河北蔚县东北）云中（今内蒙托克托东北)后，再联合匈奴南下，入萧关（今宁夏固原东南），直取长安。吴、楚军主力先占荥阳，与齐、赵军会师，直取长安。吴王这一战略进攻计划如果真能够实现，它对汉王朝的统治中心长安将产生很大的威胁力。然而，吴王对诸王联盟的稳定性估计过高，其他诸王并没有完全按他的计划行事。

公元前154年正月，吴王野心勃勃地亲率二十万军队，从吴都广陵出发，北渡淮河，会合楚军一同西进准备攻打梁国。汉景帝得知吴王起兵，便命令周亚夫东进前向攻吴、楚，同时另外派兵对付齐、赵。周亚夫东进前向景帝请求说：吴军士气正盛，剽悍轻捷，难与他们正面争锋。我们可以哲时把梁国舍弃给吴国，然后断绝敌军的粮道，这样就能制服他们。汉景帝同意了周亚天的计划，于是周亚夫率军从长安出发，准备向洛阳进军。

周亚夫原准备经崤(今函谷关南崤(崤山)、渑(渑池)至洛阳。这时，他的属下赵涉提醒他说，吴王知道将军的动向，必定会在崤、渑之间安置间谍，设法阻止军队东进。他建议周亚夫放弃原路线，改走经蓝田出武关至洛阳的路线，这样虽比走原路线多用一二天时间，但却可以神不知、鬼不觉地安抵洛阳，控制军械库。周亚夫听从了这一建议，立即改变了进军路线，迅速由蓝田出武关，经南阳至洛阳，并派兵抢先占领了荥阳要地，控制了洛阳的武库和荥阳的敖包。这时，吴、楚联军在已开始向梁国发动进攻。吴、楚联军在棘壁(今河南永城西北)与梁王的军队交战，歼灭梁军数万人，占领了梁国的部分地区。

梁军退保睢阳(今河南商丘南)，又被吴、楚联军包围，梁国在这非常危急的时刻，请周亚夫派兵救援，但周亚夫却领兵向东北进发，在昌邑(山东金乡县西北)深沟高垒，修筑起坚固的防御阵地，准备坚守。吴、楚联军一再进攻睢阳，梁王天天派使者去请求发兵，周亚夫按照原定的策略，没有同意发兵救梁。梁王为此上书景帝，景帝派使者去给周亚夫下达命令，要他率兵救梁。周亚夫仍然坚守营垒，不肯发兵。但是他派出轻骑兵迁回到吴、楚联军的背后，绝其粮道。梁军面对吴四面包围，一面竭力坚守，一面派出精锐部队袭扰吴军。吴、楚联军久攻睢阳不下，军队又缺乏足够的粮食，军中的士气受到挫败；西取荥阳、洛阳的企图亦无法实现，退路又收到周亚夫军队的威胁。于是吴、楚联军调转兵力进攻下邑，寻找周亚夫军队的主力决战。

周亚夫则深沟高垒，不理采敌军的挑战。吴、楚联军多次挑战，终不能如愿，便使出声东击西之计：吴、楚派部分兵力到汉军的东南角佯攻，周亚夫识破敌军诡计，派兵加强西北角的时候，西北角汉军即时给予吴、楚联军以有力的打击。吴、楚联军在攻汉营垒不克，引汉军出来决战又不得，兵疲粮尽，只好引军撤退。这时，周亚夫立即派情锐部队追击，大破吴、楚联军，楚王刘戊被迫自杀，吴王丢弃了大部分军队，带着几千名亲兵将士逃到丹徒(今江苏丹徒)，企图依托东越作最后的挣扎。周亚夫在乘胜追击中，全部俘虏了吴国将士，并悬赏黄金千斤捉拿吴王。一个多月后，东越王在汉军的威胁和利诱下，诱杀了吴王。周亚夫用了三个月的时间，终于将七国密乱联军的主力一一吴、楚联军叛乱平息了。

当吴、楚联军向梁进攻时，其他诸王都各怀异心。齐王背约不出兵，越王则观望吴、楚联军战事；只有胶东、胶西、菑川、济南四王举兵。四王军队在胶西王的统一指挥下，改变了进攻洛阳与吴、楚联军会师长安的计划，而去围攻齐王郡城临淄。结果，临淄没有攻下，却遭到景帝所派汉军的打击，四王军队全部被汉军击败。最后，胶西王、赵王自杀，其余诸王被杀，七国叛乱彻底失败。

在西汉王朝平定七国叛乱的战争中，周亚夫起了举足轻重的作用。在平叛中，周亚夫指挥军事行动、指挥作战都显得十分灵活，他能够根据实际情况与敌军的特点制订相应的策略，以达到战胜敌人的目的。如周亚夫临时改变行军路线，遵循孙子所说“涂有所不由”的原则，避免了在不利的地形下遭到吴王军队的袭击，以保证军队顺利地到达目的地。在吴军进攻梁国时，周亚夫能坚定地执行既定的“委之以梁”的策略，让吴、楚联军攻梁而消耗实力；坚持不分兵救援梁王，做到了孙子所说的“.地有所不争，君命有所不受”；周亚夫还根据敌我双方兵势情况，灵活地处理进攻与防守的关系，在对吴、楚联军的作战中，能以防御的战略手段，完成了战略进攻所能够完成的任务，最终使敌人兵败身亡。