來源： 中國科學報

作者：田瑞穎

近年來，“癌症免疫療法”備受關注，但並非所有癌症患者都適用該療法。

是新療法的侷限性，還是個體的差異性？對此，業內專家一直試圖找尋答案。

近日，來自加拿大卡爾加里大學卡明醫學院的研究團隊發現，免疫檢查點阻斷（ICB）療法的功效可能取決於特定的腸道細菌。

他們通過實驗分離出可顯著增強ICB療效的3種細菌：假長雙歧桿菌、約氏乳桿菌和歐陸森氏菌。

將免疫療法與這些特定微生物療法相結合，可以增強免疫系統識別和“殲滅”結腸直腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等癌細胞的能力。

更爲重要的是，該研究指出了一種新的微生物代謝物—免疫途徑，可用於開發利用微生物的新型輔助療法。相關研究成果近日發表於《科學》。

“腸道菌羣可以對癌症免疫產生積極影響，並對某些癌症免疫治療效果發揮積極作用。然而細菌是如何做到的始終未解。在這項研究中，我們闡明瞭特定細菌是如何增強T細胞（人體攻擊並摧毀癌細胞的免疫力戰士）的能力併發揮作用的。”該研究的通訊作者Kathy D.McCoy表示。

“微生態王國”顯“神功”

現實中，免疫檢查點阻斷療法在大多數結腸直腸癌病例中均無效，並且微生物組在免疫無反應性中的作用也尚未確定，爲此，研究人員開展了關於免疫療法在小鼠癌症模型中的療效研究。

研究人員分離出3種細菌——假長雙歧桿菌、約氏乳桿菌和歐陸森氏菌， 在無菌小鼠實驗中，將這些特殊的細菌與免疫檢查點抑制劑一起植入小鼠體內。

結果顯示，這些特殊細菌在小鼠癌症模型中顯著增強了免疫治療的效力。

其中，腸道假長雙歧桿菌可產生代謝產物肌苷以增強免疫療法的應答，而免疫療法可以誘導降低腸屏障功能，增加肌苷和活化的抗腫瘤T細胞的全身轉運。

該論文第一作者Lukas F.Mager 表示：“這些細菌所產生的小分子肌苷可以與T細胞直接相互作用，通過結合免疫療法提高治療的有效性，在某些情況下可以摧毀結腸直腸癌細胞，迅速縮小腫瘤體積。”

F.Mager還指出：“對沒有接受這些有益細菌的受試小鼠而言，免疫療法則無效。”隨後，研究人員還證實了這些有益細菌對膀胱癌和黑色素瘤的研究結果。

“下一步，這項研究將應用於人類癌症的實驗。實際上，在人類癌症中已經發現與小鼠腫瘤相關的這3種有益細菌。”D.McCoy表示。

南京醫科大學第二附屬醫院腸病中心主任張發明告訴《中國科學報》：“一般而言，研究的益生菌都是人體所含細菌，不會使用人體以外細菌，不過，益生菌在人體內的含量很低，以上細菌也是。”

“這項研究只是動物實驗結果，不能過度解讀和推導其臨牀價值，動物實驗的結果在人體實驗中往往很難複製。” 

張發明坦言，“但該研究展示了更清晰的腸道菌羣作用機制，爲我們點亮了一盞希望之‘燈’，但這盞‘燈’是‘微光’還是‘強光’仍然未知，只有進入人體實驗階段才能揭曉。” 

“招兵買馬”講究多

近年來，很多研究都表明腸道菌羣與癌相關。

2019年9月，英國帝國理工學院研究團隊發現，在進行檢查點抑制劑免疫治療的近200名癌症患者中，接受免疫治療的癌症患者如果近期使用過抗生素，其治療效果和生存率將顯著下降。

上述研究通訊作者David Pinato說：“這可能是因爲抗生素破壞了腸道菌羣的平衡，而這反過來影響了免疫系統。”

張發明對此認爲：“使用抗生素會破壞腸道菌羣，影響癌症治療效果。這也提示我們可以通過修復腸道菌羣提高癌症治療效果。”

“目前，修復腸道菌羣主要有3種途徑。一是補充益生菌，但益生菌種類很多，並非任何益生菌都可以；二是補充益生元，增加體內有益菌的代謝和繁殖，但是這種效果比較微弱；三是菌羣移植，更徹底地建立腸道菌羣。”張發明介紹道。

隨着醫學界對腸道菌羣的認知逐漸加深，菌羣移植研究正不斷“升溫”。

張發明指出：“目前，糞菌移植是菌羣移植的主要手段，但它對供體的要求非常嚴格。此外，糞菌的生產形式也導致糞菌移植的生產量受限，好比輸血，即使有人每天獻血，依然存在血荒的現象。”

張發明坦言：“實際上，糞菌移植具有一定風險性，例如來自供體的病毒，但病毒也分好壞。一方面，我們可以通過篩查技術，迴避可能攜帶傳染性病原體的供體；另一方面，我們可以通過洗滌菌羣移植手段降低風險，剔除容易導致炎症等情況的物質，最終達到即使高風險人羣使用也同樣安全的目的。”

實際上，菌羣移植手段並非只有糞菌移植。目前，國內外正在開展配方菌羣移植的研究。

張發明解釋道：“把實驗室裏培養細菌按照所需比例進行組方，最後形成特定的菌羣以模擬糞菌移植。雖然它的強度和效果無法與糞菌移植一樣，但也有其特定的價值和更廣泛的用途，各有特色。”

盲目檢測“無意義”

微生物組作爲生活在人體內和周圍的數十億細菌的驚人集合，瞭解並利用它們至關重要。

“確定微生物改善免疫療法的機制對於設計具有抗癌特性的策略非常重要。目前，我們還處於瞭解如何利用它來提高抗癌效果、改善癌症患者生存率的早期階段。”D.McCoy表示。

既然腸道菌羣對癌症等人類疾病如此重要，通過腸道菌羣檢測能否預防和治療疾病呢？

張發明說：“腸道菌羣檢測無論是對癌症還是其他疾病都很重要，但目前，腸道菌羣檢測報告對醫生的臨牀治療並無指導意義。”

在張發明看來，雖然腸道菌羣的檢測手段已經成熟，但是對於檢測結果的認知還遠遠不夠，未來還需對檢測結果指導臨牀治療的價值開展進一步研究。“這是世界性的難題”。

“實際上，醫療手段只是重建腸道菌羣的一方面，還要注意我們日常的生活方式，這對腸道菌羣的建立和繁衍至關重要。”張發明說。