張濤教授：胰腺癌藥物治療盤點丨CSCO 2020
寫在前面
胰腺癌是消化系統常見的惡性腫瘤，作爲僅次於肺癌和結直腸癌的第三大癌症死亡原因，近年來其發病率及病死率呈現出逐漸升高的趨勢。
胰腺癌具有侵襲性高，進展迅速的特點，胰腺癌轉移性和局部性的中位生存期分別爲 6 個月和 9 個月，即便是可切除的胰腺癌中位生存期也沒有超過一年半。
在我們國家，胰腺癌以「三高三低」爲主要特徵。「三高」分別爲發病率增高，死亡率高，復發轉移率高。「三低」爲早期診斷率低，手術切除率低，5 年生存率低（約 7%）。
在胰腺癌的治療中雖然以手術治療爲主，但是藥物治療也佔據非常重要的地位，在 9 月 23 日的 2020 年 CSCO 學術年會上，來自華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院張濤教授針對 胰腺癌的藥物治療進行了盤點。
化學療法
化療在胰腺癌治療中非常重要，在早期、局部晚期等各個階段，化療都能發揮重要作用。
目前臨牀上常規化學療法包括：
吉西他濱單藥療法，吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇，FOLFIRINOX 方案（奧沙利鉑+伊立替康 +5-Fu/LV）等，脂質體伊立替康適用於氟尿嘧啶和亞葉酸合用用於治療已經使用吉西他濱化療不佳的晚期胰腺癌患者（二線療法）。 在今年的一項使用真實世界數據，回顧性評估吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇方案用於一線治療老年性轉移性胰腺癌，將劑量調整爲每週期兩次用藥，結果顯示無論中位治療時間還是中位生存時間，調整劑量組都不如傳統劑量組，提示劑量強度對於轉移性胰腺癌可能非常重要。一項 7 家西班牙醫院一線治療轉移性胰腺癌，使用 FOLFIRINOX 或 GNP 的回顧性分析結論顯示，單藥與雙藥的療效相當，大於 70 歲的老年患者中位 OS 相對較低。而對於伴腹膜轉移的胰腺癌患者，一項吉西他濱+白蛋白紫杉醇靜脈給藥聯合紫杉醇腹腔灌注治療的Ⅰ/Ⅱ期研究，使患者一年生存率達 52.2%，顯示出良好的臨牀療效和可接受的耐受性。NAPOLI-1 研究是一項比較伊立替康脂質體、5FU/LV 以及兩者聯用在二線轉移性胰腺癌中的療效的Ⅲ期臨牀研究。今年公佈的亞洲人羣生存數據，顯示聯合治療有更明顯的生存獲益。韓國真實世界研究對比 FOLFIRINOX 和伊立替康脂質體+5FU/LV 用於一線吉西他濱治療失敗的患者，提示兩種方案療效相當，且均安全可耐受，但在大於 70 歲的患者中後者顯著優於三藥 FOLFIRINOX 方案。
總的來說，目前 胰腺癌有效的化療藥物有限，患者總生存不超過 1 年，雖然針對晚期胰腺癌患者的藥物探索也不斷展開，但進展較爲緩慢， 新藥研發困難， 目前研究主要集中在人羣優化和全程管理上。
靶向治療
胰腺癌的靶向治療主要集中在 PRIME 信號通路，DNA 的損傷修復、突變、代謝以及免疫。在 2017 年發表的 53 項全球重大靶向藥物治療胰腺癌的臨牀試驗中，除厄洛替尼外均以失敗告終，可見靶向治療研究的步履維艱。
「Know your tumor」項目收集了 616 個胰腺癌標本，對 96% 的患者進行了全基因組測序，雖然僅有 3% 的患者具有高的可操作性的基因突變，但這也是胰腺癌治療的重大進步。
圖源：張濤教授會議課件
0 1
KRAS 突變
超過 90% 的胰腺癌患者存在 KRAS 突變 ，但由於缺乏靶向 KRAS 的有效藥物，下游主要信號轉導通路 PI3K/PDK1/AKT 和 RAF/MEK/ERK 成爲關注點。
其中，一項吉西他濱聯合第二代 MEK 抑制劑 Cobimetinib 治療 KRAS G12 突變患者的單臂研究中，MEK 抑制劑聯合化療顯示出一定活性。
0 2
PARP 抑制劑
著名的 POLO 研究是胰腺癌中首個經生物標誌物篩選的隨機研究（奧拉帕利作爲 BRCA 突變的轉移性胰腺癌一線含鉑化療後的維持治療Ⅲ期研究）提示，與安慰劑對比，奧拉帕利維持治療能夠改善 PFS（7.4 vs 3.8 個月），且不受年齡影響。
一項維拉帕利聯合 mFOLFOX6 的Ⅰ/Ⅱ期單臂研究中，該聯合顯示出良好活性，且有家族史的患者、HR-DDR 入編且鉑治療未進展的患者獲益更明顯。
但是另一項維拉帕利聯合吉西他濱和順鉑對比不聯合維拉帕利的Ⅱ期研究顯示，聯合治療對比單純化療生存無改善。
圖源：張濤教授會議課件
0 3
NTRK 融合突變
NTRK 見於＜1% 的胰腺癌中 ，基於 STARTRK-2、STARTRK-1 和 ALKA-372-001 的三項研究結果：TRK 抑制劑恩曲替尼用於 54 例實體瘤患者，有效率爲 57.4%。
NAVIGATE 研究中，拉羅替尼用於 55 例 NTRK 融合患者緩解率達到 75%，其中包括 1 例胰腺癌達 PR。
NCCN 已經將 TRK 抑制劑作爲推薦使用於晚期胰腺癌適用患者。 胰腺癌少見突變的檢測愈顯重要，可能會給患者帶去新的治療機會。
另外，新的靶向細胞外基質，透明質酸抑制劑 PEGPH20 聯合白蛋白紫杉醇和吉西他濱，雖然在三期臨牀試驗之前展現了巨大的潛力，但在具體實驗之中，結果提示聯合失敗，兩組生存無差異且聯合組副反應更大。
目前少見突變靶點的研究仍在進行中，FDA 已經授予 Zenocutuzumab、SM-88 治療胰腺癌的孤兒藥地位。
免疫治療
免疫檢查點抑制劑已成爲某些腫瘤患者的新型治療方法。胰腺癌對免疫治療的耐藥性受多因素影響， 胰腺癌通常具有較低的腫瘤突變負荷（TMB）（1mt/Mb），高 TMB 通常與免疫治療的高應答率相關，dMMR 腫瘤的特徵之一是 TMB 非常高，而胰腺癌中 dMMR 發生率小於 1%。
MSH-H/dMMR 胰腺癌患者可以從帕博利珠單抗中獲益。在一項前瞻性 2 期研究中，納入總體 ORR 爲 53% 的 12 種瘤，共 86 例具有高度微衛星不穩定的實體瘤患者種，8 例胰腺癌的 ORR 值到達了 62%。
在多項初步嘗試後，PD-1 抗體單藥治療、CTLA4 抗體單藥治療均宣告失敗，但是一例 CTLA4 受試者產生了延遲性的腫瘤縮退反應，提示 CTLA4 抗體單藥治療值得進一步探索。
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免疫+化療
與化療聯用：Nivo 聯合白蛋白紫杉醇和吉西他濱治療局部晚期/轉移性胰腺癌的Ⅰ期研究，提示 聯合治療未明顯改善生存，且 PD-L1 表達水平對 PFS 和 OS 沒有影響。
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免疫+免疫
Ipilimuma 聯合 Nivo 治療 MSS 型 DNA 損傷修復突變胰腺癌， 初顯療效。
圖源：張濤教授會議課件
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免疫+新靶點
CXCL12 抑制劑 NOX-A12 聯合派姆單抗在 MSS 型轉移性結直腸癌或胰腺癌中的 1/2 期研究結果顯示免疫＋新靶點對難治性患者 有一定應用前景。
圖源：張濤教授會議課件
寫在最後 胰腺癌患者的發病率和死亡率在逐年上升，晚期患者預後較差。晚期胰腺癌的治療以化療爲主，化療藥物選擇有限，患者的總生存不超過 1 年。對一些可操作突變的胰腺癌，如生殖系 BRCA1/2 突變和 NTRK 融合突變，靶向藥物顯示出應用前景，但突變發生率低，獲益人羣有限。免疫檢查點抑制劑單藥治療在晚期胰腺癌中幾乎沒有療效；dMMR/MSI-H 的晚期胰腺癌可能獲益；免疫聯合治療初顯活性，更多研究正在進行。
胰腺癌藥物治療未來必定爲精準醫學， 未來的研究目標就在於深入瞭解胰腺癌的腫瘤和基質特徵，探索胰腺癌耐藥機制，尋找有效的生物預測指標，嘗試不同治療的組合，開發新的治療藥物。
張濤：教 授，主任醫師，博士生導師
擅長結直腸癌、胃癌及胰腺癌的綜合治療及個體化治療，基礎研究致力於腫瘤轉移、腫瘤幹細胞及腫瘤生物治療等方面；以第一作者或通訊作者在國際權威雜誌《Oncogene》《ACS Appl Mater Inter》《Oncologist》《Cancer Res》《Int J Cancer》《Blood》《J Immunother》等發表SCI論文50餘篇，主持多項國家重大專項、國家自然科學基金和省部級課題。
