十多年前，依靠仿製藥的生產銷售，不少藥企賺得盆滿鉢滿。而新藥研發創新則投資大、風險高、週期長，“不搞創新是等死，搞創新就是找死”的說法一度在醫藥行業裏頗爲流行。

市場瞬息萬變。在當下的醫藥行業，已經沒有人會質疑創新的重要性。不論是以仿製藥爲主的傳統藥企，還是新興生物醫藥公司，談及未來，必言創新。

在中國科學院院士、中科院上海藥物所研究員陳凱先看來，過去十多年以來，我國醫藥行業經歷了從“跟蹤仿製”向“模仿式創新”的歷史轉變。接下來，隨着我國經濟和科技實力的增強，新藥研究和醫藥產業發展必須向更高的目標奮進，實現新的歷史轉變，即從“仿創結合、模仿式創新”逐步邁向原始創新的新階段。

陳凱先是我國藥物分子設計前沿領域的重要開創者之一，長期致力於新藥發現和藥物研究開發，先後承擔了多項國家科技重大專項。多年來，作爲“重大新藥創制”國家科技重大專項技術副總師，他爲推動我國創新藥物研發和藥物創新技術體系建設積極努力。可以說，在我國醫藥產業從跟蹤仿製到模仿創新、再向原始創新邁進的奮鬥歷程中，陳凱先既是參與者，也是見證者。

那麼，我國醫藥產業從“跟蹤仿製”向“模仿式創新”的歷史轉變中，取得了哪些成果，積累了哪些寶貴經驗？如何準確定位我國醫藥產業的發展現狀？接下來，我國新藥研究科技創新和產業變革的方向和重點是什麼？原始創新應從何處入手？針對以上問題，庫叔對陳凱先院士進行了專訪。

文 | 張曙霞

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從仿製向創新跨越

瞭望智庫：如何評價我國醫藥產業發展所處的歷史階段和國際地位？

陳凱先：從發展進程上看，我國藥物研究和產業發展已經從“跟蹤仿製”走向“模仿創新”階段，當前正在向“原始創新 ”的新階段邁進。

具體而言，1950-1990年代，我國製藥行業主要是跟蹤仿製，雖然也有諸如青蒿素類抗瘧藥這樣的創新成果，但數量很少。總體而言，新藥研究零星、分散，技術比較陳舊落後。

1990年代到目前，我國初步建立了自主創新體系的框架，進入Fast-follow（快速跟進）的模仿創新階段, 主要着眼於開發Me-too、Me-better類的國產創新藥。

從對全球創新藥物研究的貢獻角度看，世界著名諮詢機構麥肯錫2016年報告顯示，中國位居醫藥創新第三梯隊。第一梯隊是美國，對全球新藥研發貢獻超過50%，第二梯隊包括日本、英國、德國、瑞士等發達國家，每個國家對全球新藥研發的貢獻爲5%-12%；第三梯隊是中國、韓國、以色列、印度等國家，各自對世界新藥的研發貢獻是1%-5%。

不過，2016年以來，在政策、科技發展、資本市場等多方推動下，我國生物醫藥行業迅速發展，創新生態系統發生鉅變，本土醫藥創新活力得到激發，上市新藥數量快速增長。到2018年，麥肯錫報告顯示，中國對全球新藥研發的貢獻明顯上升，已經跨入第二梯隊。

尤其可喜可賀的是，一直相對落後的生物技術藥領域，這兩年的新藥獲批數量呈現快速增長態勢，湧現出一批PD-1單抗新藥。2019年可以說是中國生物類似藥的“元年”，利妥昔單抗、阿達木單抗和貝伐珠單抗等相繼獲批。

據一些機構統計，2019年國內批准新藥數量共有56個，創造了一個“里程碑”——中國的新藥獲批數量首次超越了美國。當然，這裏必須指出：我們不能由此誤解，以爲中國的新藥研發能力比美國還強，事實並非如此，因爲中國批准的新藥中包括首仿藥，也包括國外到中國申請上市的新藥。

▲ 圖/視覺中國

瞭望智庫：過去人們說醫藥行業“不搞創新是等死，搞創新就是找死”，現在回頭再看這句話，您會怎麼說？

陳凱先：“不搞創新是等死，搞創新就是找死”，這種說法過去在醫藥行業很流行。要創新並不容易，甚至可以說是九死一生，投入大、週期長、風險高是生物醫藥創新最突出的特點。一些企業實力不強，創新風險又大，研發燒錢的確難以爲繼。所以，過去大家講這句話是可以理解的。

但到今天，國內醫藥創新的局面已經發生很大變化。幾乎所有企業都認同：不創新就沒有出路，而創新則很可能開創一個企業高速發展的全新時代。

國內醫藥行業已經湧現出不少創新的典型代表。比如，以恆瑞醫藥爲代表的多家企業，市值已達千億以上規模，就是因爲多年堅持創新，創新水平和層次也不斷提升，每年都有一大批在研新藥推出；還有很多創新型的生物醫藥企業，近年來成功登陸港交所、科創板，受到資本市場熱捧。

事實已經證明，創新能爲企業帶來豐厚回報。以跨國藥企默沙東研發的PD-1藥物可瑞達(Keytruda)爲例，上市6年銷售額便破百億美元，成爲一款超級重磅藥物。

當然，創新依然並非易事。有不少企業仍然缺乏創新的策略、能力、人才和條件。有些企業長期主要依靠生產銷售仿製藥，競爭激烈，利潤也比較低，搞創新常感心有餘而力不足。在創新的浪潮下，會有一批企業被兼併或淘汰。

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重大專項功不可沒

瞭望智庫：1996年，您擔任上海藥物所所長，帶領班子提出以“出新藥”爲目標，建設我國創新藥物研究國家隊。而在同一年，國家層面聚焦創新藥物研發的“1035工程”正式啓動。在當時以仿製藥爲主的大背景下，爲什麼提出做創新藥？多年來，新藥創制獲得了哪些關鍵支持？

陳凱先： “1035工程”是我國第一次從國家層面組織推動醫藥創新。

當時，啓動這個工程，大的背景是上世紀90年代中期，我國決定申請加入世界貿易組織，這意味着我國將需要遵守相關的知識產權保護協定。其中首當其衝的就是藥品。以往我們直接仿製國外上市新藥的做法無法再繼續下去了。我們要麼高價進口國外藥物，要麼等到國外專利到期後再進行仿製，這對於我們這樣一個人口衆多的發展中國家而言，是不能想象的。

面對這一嚴峻局面，國家決定加強新藥研發，建立自己的藥物創新體系。當時，爲提高我國新藥研究與開發水平，國家科委牽頭，聯合衛生部、國家計委、國家經貿委、國家醫藥管理局、國家中醫藥管理局等多個部門成立了國家新藥研究與開發協調領導小組，決定在“九五”期間實施“1035工程”。其具體內容是：到20世紀末，開發出10個具有專利保護的一類新藥；支持建立5個新藥篩選中心、5個藥物安全性評價中心、5個藥物臨牀試驗研究中心。

▲ 2020年8月28日，某研究院，科研人員正在進行藥物篩選試驗。圖/視覺中國

“1035工程”的實施週期爲5年。“十五”期間，在國家“863計劃”項目框架之下，國家又組織實施了“創新藥物和中藥現代化”科技重大專項。

2006年，《國家中長期科學和技術發展規劃綱要（2006—2020年）》開始實施。按照這個規劃綱要的總體部署，國家開始組織實施“重大新藥創制”國家科技重大專項，於2008年正式啓動。專項提出的總體目標，一是針對惡性腫瘤等10類（種）重大疾病等研製療效好、副作用小、價格便宜的藥品，爲人民提供安全、有效、方便、價廉的醫療衛生服務，基本滿足人民日益增長的健康和醫療需求；二是提高我國自主創制藥物的研發與產業化能力，構築國家藥物創新技術體系；三是保障人民健康和促進生物醫藥戰略性新興產業發展。

瞭望智庫：今年是“重大新藥創制”重大專項的收官之年，如何評價專項對我國醫藥創新發揮的價值？

陳凱先：總的來說，重大專項的實施取得了顯著成效，推動了我國醫藥研發從仿製走向創制、醫藥產業從生產大國走向科技強國的歷史性轉變，實現了重大的歷史跨越。

第一，在重大品種研發方面成果顯著，一大批新藥問世。

2008-2018年，我國有41個1類新藥研發上市，包括埃克替尼、阿帕替尼、安羅替尼等創新品種。其中一些藥物正在逐步實現進口替代。如“重大新藥創制”科技重大專項績效評估報告顯示，在評估期內，國內藥企研發的凱美納（埃克替尼）反超進口藥特羅凱和易瑞沙，在非小細胞肺腺癌治療藥物市場以38.79%的市場份額雄居榜首。

而且，我國新藥研發創新的速度越來越快。這41個1類新藥中，有10個都是2018年上市的。到2019年，國產1類創新藥獲批上市的數量又增加到12個。

這些數字意味着什麼呢？縱向比較看，從我國實施藥品登記註冊辦法的1985年算起，到2008年重大專項開始實施，這23年間我國一共批准了5個1類新藥，相當於5年左右纔出一個。但從2008年重大專項實施到2019年這11年間，我國一共有53個新藥研製出來。重大專項實施以來11年研發成功的新藥超過了以往23年的10倍！

第二，我國初步建成了國家藥物創新技術體系，構建了集綜合性大平臺、企業研發平臺、單元性平臺爲一體的網格化創新體系。這些技術平臺體系，不僅採用了國際先進的技術和裝備，而且在技術標準和管理規範等方面實現了與國際接軌（如GLP、GCP規範），開啓了走向國際的新局面。

第三，我國醫藥產業快速發展，醫藥企業壯大。一方面，醫藥產業規模迅速壯大。2009年，我國醫藥行業累計實現工業總產值首次突破1萬億元，而到2018年我國醫藥工業總產值已經超過3萬億元。根據醫藥市場諮詢公司IMS Health的報告，我國已成爲僅次於美國的全球第二大藥品消費市場。專項實施前，我國醫藥產業超百億元的企業只有兩家，現在已經達到20多家。全球醫藥企業50強排行榜中，專項實施前中國藥企長期不見蹤影，到2020年，上榜企業已經達到4家。

另一方面，企業開始成爲創新主體。專項支持的課題中，企業承擔的比例由“十一五”的34.9%增長到當前的64.1%，部分企業研發水平接近國際先進水平，一批創新型企業快速成長。

第四，我國生物醫藥產業國際化水平大幅提高，例如，國產藥品和疫苗不斷獲得國際市場準入，我國研發的創新藥物成果國際轉讓與合作更加廣泛，開展國際臨牀試驗的國產藥品數量持續增加等。

瞭望智庫：接下來，是否有必要繼續開展類似的專項，支持國內新藥研發？在支持重心和方向方面，應作何調整？

陳凱先：“十四五”規劃還在研究制定中，新藥重大專項是否接續實施，還在研討。但對於未來中國新藥研究和醫藥產業發展的戰略規劃，國家已經組織了深入的研究。

基於前期重大專項對於我國創新藥物研發、醫藥產業發展的巨大推動作用，我認爲重大專項有必要在“十四五”及以後接續實施。具體有以下三個理由：

首先，生物醫藥產業已經成爲世界新一輪發展的競爭焦點，是推動未來科技和經濟發展的戰略制高點。它對國家經濟發展和健康中國建設，都具有十分重大的戰略意義。繼續把生物醫藥科技創新作爲一個重大戰略來推動，很有必要。

第二，相較於其他科研計劃、科研項目的支持方式，重大專項有獨特的優勢。它具有多部門聯動的支持機制，得到重大專項的支持，不光意味着科研經費的支持，更重要的是有一系列政策配套的支持，比如藥物審評審批的綠色通道、醫保支付的覆蓋等。正因如此，企業對重大專項的支持尤爲重視，獲得感也更強。

第三，我國生物醫藥產業發展正處於向上攀登的關鍵時刻，趁熱打鐵非常重要。重大專項實施以來，我國生物醫藥領域創新體系基本建成，在技術、管理以及法規等各個方面都和國際水平接軌，同時人才、資本等各類創新要素也在聚集。生物醫藥發展形勢大好，來之不易，當前正是進一步爬坡過坎“喫勁”的關鍵時刻，千萬不能鬆懈。如果松懈了，很可能喪失寶貴的歷史機遇。而予以接續支持，就將會有力推動生物醫藥領域乘勢而上，實現新的歷史跨越。

那麼接下來，在專項的支持重心和方式上，一方面，要瞄準世界生物技術發展前沿，聚焦新藥品種及其相關生物技術，全鏈條整體佈局，強化基礎研究和原始創新；另一方面，強化以科研院所和高校爲主的源頭創新，以企業爲主的技術創新，與上下游緊密結合的網格化創新體系，加快成果轉移轉化。

相應地，政府科技管理部門也要從項目管理向創新服務、政策保障轉變。

3

補齊原始創新短板

瞭望智庫：過去，我國藥品市場以仿製藥爲主，真正的創新藥大多來自進口，國產創新藥份額很小。您曾提出，重大專項實施以來，我國開始從仿製爲主進入模仿創新的階段。具體表現在哪些方面？

陳凱先：一是國內藥企對研發越發重視，重金投入研發，研發層次也不斷提升，在基因治療、細胞治療和溶瘤病毒等方面都緊隨國際潮流，與國際先進水平的差距逐漸縮小。而且，2016-2020年全球銷量最高的抗癌藥物，國內企業均已有佈局。比如，跨國藥企百時美施貴寶開發的抗癌藥PD-1單抗歐狄沃（Opdivo），君實生物、信達生物、恆瑞醫藥、百濟神州等國內藥企都有同靶點產品上市。

二是生物創新藥開始收穫，創新水平不斷提高。單抗藥物方面，雖然開發靶點集中度較高，但仍有不少創新藥相繼上市，且價格優勢明顯，實力抗衡進口藥。同時，我國藥企緊跟國際前沿，有40多個雙特異性抗體藥物在研。在抗體藥物偶聯物方面，國內ADC藥物也已經起步，有些已經取得可喜的進展。例如榮昌生物研發的ADC藥物緯迪西妥單抗（RC48）治療尿路上皮癌，近日已獲得美國FDA“突破性療法”的認定。

三是國產小分子靶向藥陸續上市，正在打破進口靶向藥對國內市場的壟斷，國內市場格局將重構。例如，BTK抑制劑方面，百濟神州自主研發的澤布替尼今年6月獲批上市。第三代EGFR抑制劑、PARP抑制劑、CDK4/6抑制劑等熱門靶向藥物，也都有國產跟進。

四是生物類似藥迅速發展，多個單克隆抗體生物類似藥已經或即將上市，大大改善國內患者因原研藥物價格過高而無法負擔的情況。例如，2019年以來，復宏漢霖的利妥昔單抗，百奧泰和海正藥業的阿達木單抗，齊魯製藥、信達生物的貝伐珠單抗等先後獲批上市，還有不少藥物緊隨其後，即將上市。

五是我國藥企不斷增強的創新實力，正在吸引大量國內外基金投入。

六是本土創新藥競相在境外開展臨牀研究，還有不少藥企選擇與國外藥企合作，共同在全球開發本土創新藥，利用外企成熟的研發體系和境外資源優勢，加速產品在境內外上市。

可以說，我國的醫藥產業結構正在發生變化，國內創新藥市場不斷擴大。預計到2030年，我國創新藥市場份額將顯著提高，成爲市場主體；與此同時，仿製藥的市場份額會隨着價格的不斷降低而逐漸被壓縮。

瞭望智庫：您曾提出，基礎研究薄弱，缺乏原始創新突破和核心技術，是我國藥物研究和醫藥產業發展長期受制於人的根本原因。接下來，在補齊原始創新這個短板方面，有何具體的建議？

陳凱先：目前，在新藥研發方面，我國的模仿創新能力比較強，一批企業逐步具備了開展規範化的新藥臨牀前和臨牀研究的能力。國外一旦有新靶點、新作用機制發現，用不了多長時間，我國就有相關的Me-too、Me-better類藥物研發出來。

也就是說，如果認識或發現新的藥物靶點或作用機制，我們據此建立模型篩選化合物從而得到候選新藥，開展規範化的臨牀研究，直到做成一個新藥，這整個流程、技術平臺以及管理體系，我國都已經建立起來，水平也比較高。

但問題也在於此，國內的新藥基本都是基於國外發現的靶點和機制研發出來的。在原始創新方面，也就是藥物研究的上游，比如發現新方法、新策略、新思路、新靶點、新機制等方面，我國還很薄弱，這與我們基礎研究的滯後是分不開的。

生命科學和生物技術前沿的基礎研究，不僅孕育着新藥發現的突破口，也不斷更新着藥物研究的理念，創造醫藥產業的新形勢、新業態。所以，新藥研究要密切關注基礎研究的新趨勢和新成就，主動對接科技前沿新突破，才能掌握創新引領的主動權，逐步從模仿創新轉變爲在一些方向上實現原始創新。

接下來，大學和科研院所要承擔起責任，加強基礎研究，主動對接生命科學和生物技術前沿進展和新突破，開拓新藥研究產業發展新方向，同時更加重視First-in-Class的新藥研發，引領方向，搶佔先機。

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