編者按：

隨着生活壓力和工作壓力的不斷增加，越來越多的人罹患抑鬱症、焦慮症。據估計，五分之一的人在一生中都會經歷抑鬱症。大約 85%的人在經歷第一次抑鬱症發作後的 10 年內會復發。而今年 COVID-19 的大流行，進一步給許多人帶來了焦慮和不安，持續的危機可能會造成心理和精神健康問題。

近年來的研究表明，腸道菌羣或可影響情緒。那麼，基於腸道的治療方法真的會開闢心理治療的新方向嗎？

今天，我們特別編譯發表在 Discovery 雜誌上關於腸道菌羣在焦慮和抑鬱症中的作用的文章。希望該文能夠爲相關的產業人士和讀者帶來一些幫助和啓發。腸道菌羣與情緒

Tom Peters 身上的每一根肌肉纖維似乎都在密謀如何讓他臥牀不起。十多年前的抑鬱症在 2019 年夏天又重新出現，他的腿和胳膊感覺像混凝土一樣。

一想到每天要在電腦前待上 12 個小時，他就充滿了恐懼。作爲專業的股票日內交易員，他需要不斷對要求苛刻的客戶做出回應。當他的大腦一直在用最大音量大談特談他過去的失敗時，他感覺他根本不可能完成這項工作。

處理接二連三的工作信息成了一項沒完沒了的任務。Peters 說：“我總是感到一種壓倒一切的恐懼，我無法擺脫這種狀態，我總是會有這種感覺。這可能是最可怕的事情。”

現年 50 歲的 Peters 曾讀到過情緒益生菌，這種市售的腸道菌株宣稱可以幫助緩解抑鬱和焦慮情緒，但他從來沒有覺得這些產品適合他。他說：“我非常懷疑。”

而當他患有恐慌症的妻子嘗試使用情緒益生菌後，他發現她的發作頻率減少了，於是他開始重新考慮情緒益生菌的功效。去年夏天，他的抑鬱症復發，而他以前嘗試過的百憂解已經失去效力，他的妻子上網給他買了一瓶她正在服用的燕麥色膠囊。

幾十年來，專家們對腸道細菌影響心理健康的觀點嗤之以鼻。許多人稱之爲邊緣理論。然而，越來越多的證據表明，腸道微生物深刻地塑造了我們的思維和行爲。目前正在進行人體試驗，以研究這些微生物是如何促進我們的整體健康的。如果研究結果能夠站住腳，新的細菌療法可能會推動幾十年來幾乎停滯不前的心理健康治療領域。

卡爾加里大學（University of Calgary）精神病學家、微生物研究者 Valerie Taylor 說：“目前對心理健康的治療效果並不好。發作時，很多人都無法忍受，並感到絕望。”

不只是一種感覺

任何一個在演講前會飛奔到洗手間的人，或者在公開被羞辱之後會感到一陣噁心的人，都知道腸胃和大腦是有聯繫的。自古以來，醫生們就在猜測這種聯繫。希波克拉底曾說過：“所有的疾病都始於腸道。”他推測，黑色的膽汁從脾臟溢出，進入腸道，導致了情緒低落。

幾個世紀以來，隨着科學家對人體腸道微生物的瞭解越來越多，這樣的理論變得越來越複雜。到了 19 世紀晚期，醫生們認爲，當時普遍用於形容抑鬱症的“憂鬱症”是由腸道微生物的過度生長引起的。但當時的醫生對這些微生物在體內的作用知之甚少。因此，早期基於腸道的治療（包括治療精神分裂症的腹部大手術）註定要失敗。

向前快進一個世紀，21 世紀初腸道細菌的高通量測序數據顯示，微生物執行着一系列的身體任務。進一步的研究顯示了一些作用可能會影響心理健康。

事實證明，微生物的數量比人體細胞的還要多：體內細菌細胞的數量至少是人體細胞的 1.3 倍。人體腸道承載着超過 100 萬億個細菌，這些細菌是一個複雜的、相互依賴的微生物世界，擠在胸腔和脊柱之間。

雖然人類基因組由大約 25000 個基因組成，但腸道內的微生物羣卻表達了大約 300 萬個不同的基因。這些細菌的許多基因會幫助機體構建分子，幫助機體消化食物，阻止有害微生物的入侵，甚至調節情緒。

首先，腸道中的細菌會在體內產生約 90%的血清素——是的，這是一種可調節情緒並促進幸福感的快樂激素

對 Peters 來說，在經歷了漫長的傳統選擇之後，一條新道路的前景看起來很誘人。他曾多次服用百憂解——一種選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）——並懷疑自己是否已經耗盡了該藥的潛力。

他說：“我離開了它們一段時間，然後又開始喫了，我感覺自己產生了某種抗藥性。”對於任何服用 SSRI 治療長期抑鬱症的人來說，這都是一個熟悉的故事。

幾年前，當 Peters 服用老劑量的百憂解不起作用時，他的精神科醫生給他開了一種新的、更大劑量的百憂解，這種藥會給人帶來惱人的副作用。Peters 說：“劑量越高，我感覺自己就越懶散。我都快瘋了。”腦海中揮之不去的迷霧促使他嘗試使用益生菌。

迷走神經發生了什麼

在 21 世紀中後期，愛爾蘭科克大學（University College Cork）的 John Cryan，他是最早探索腸道微生物對大腦影響的學者之一。作爲一名訓練有素的神經生物學家，Cryan 已經證明，從出生就受到壓力的大鼠之後會表現出腸易激綜合徵（IBS）和情緒紊亂的跡象。

Cryan 說：“當它們長大後，它們會出現全身綜合症。這一發現印證了醫生的觀察，即許多有消化系統症狀的病人同時也有心理健康問題，反之亦然。”

Cryan 實驗室的研究人員在 2009 年從壓力過大的老鼠身上採集了腸道細菌，並對它們進行測序，他們發現了一些令人驚訝的現象：壓力過大的動物——那些更容易出現心理健康問題的動物——腸道菌羣的多樣性比那些無壓力的同伴要少。

Cryan 說：“這讓我們想到，如果你給動物施加壓力，（也許）在菌羣中產生一個持續存在的特徵。”

在過去十年左右的時間裏，越來越多的實驗室開始報告說，腸道細菌能產生多種化合物，並且這些化合物會以令人驚訝的方式影響大腦，對你的情緒健康會產生好處，也會產生壞處。

梭狀芽孢桿菌屬的一些細菌會產生丙酸，這會減少你身體產生的促進情緒的多巴胺和血清素。雙歧桿菌等微生物可以促進丁酸鹽的產生，而丁酸鹽是一種抗炎物質，可以將腸道毒素排除在大腦之外。而其他物種會產生色氨酸，一種血清素（有利於平衡情緒）的前體。

匹茲堡大學臨牀研究心理學家 Lauren Bylsma 說，這些化學物質中的一些不是通過血液從腸道傳遞到大腦，而是通過中間通道影響大腦。

迷走神經是主要的神經，其功能類似於大腦，是腸道和人體其他器官系統之間的通信高速公路。最近發現的神經足細胞可以激活或抑制迷走神經，而迷走神經與大腦中的神經元相互作用。並且有研究表明，某些腸道細菌有助於激活這些神經足細胞。

當研究人員繼續繪製他們所謂的“腸-腦軸”（胃腸道和中樞神經系統之間的雙向交流鏈接）的工作時，許多人已經認爲它爲心理健康治療創造了一個重要的潛在途徑。

生物技術公司 Holobiome 的聯合創始人兼首席執行官 Philip Strandwitz 說，和精神病醫生談談導致抑鬱症等精神疾病的原因，你會得到一份 10 種機制的清單。當你和微生物界的人交談，問他們你是否能影響這些機制時，答案基本上是肯定的。

自“腸-腦軸”概念成爲主流以來，實驗室已經積累了更多的證據來支持這一概念。今年早些時候，Cryan 和其他科研人員給予一組受到壓力的小鼠常規劑量的雙歧桿菌腸道微生物，持續了五個星期。到最後，這些小鼠比以前更加活動和活躍。它們也更願意互動和探索新領域。

在實驗的整個過程中，Cryan 一直都在跟蹤小鼠腸道細菌的變化。在短雙歧桿菌治療期間，它們的腸道細菌產生了更多的色氨酸。治療後的小鼠還產生了更多的腦源性神經營養因子（BDNF）蛋白質，這種蛋白質可幫助新的神經元生長。

即使科學家們強調了腸道微生物治療與症狀改善之間的這種聯繫，因果關係問題依然存在：腸道細菌的改變是否真的會驅動情緒和行爲的改變？越來越多的研究表明它們確實如此。

Bylsma 和 Taylor 表示，自 2016 年以來的幾項創新研究表明，糞菌移植可以顯著影響行爲。在中國科學家發表的一項研究中，當老鼠獲得來自其它健康老鼠的糞菌時，它們的行爲沒有改變。但是，當老鼠接受了來自有焦慮和抑鬱跡象的捐贈者的糞菌時，它們開始表現出情緒紊亂的跡象。

發表在 Molecular Psychiatry 雜誌上的另一項研究顯示，接受抑鬱症患者糞菌的小鼠也出現了抑鬱症狀。

另一方面，在 2019 年的一項研究中，壓力過大的老鼠接受了來自無壓力動物的糞菌，然後開始表現得不那麼抑鬱。沒有參與這項研究的 Bylsma 說：“通過改變腸道菌羣，可以改變齧齒類動物的行爲。這意味着存在因果效應。”

圖.微生物學家：Jeroen Raes從培養皿到人體

當然，從在小鼠身上減輕類似抑鬱的症狀，到要將基於腸道的心理健康治療推廣到公衆面前，還有很長的路要走。研究人員喜歡開玩笑說他們在齧齒類動物中治癒了多少疾病。但是 Taylor 依然對在人類身上覆制腸道細菌治療成功的前景充滿希望。

Taylor 目前的方法是糞菌移植，其中包括你可能會猜到的：人與人之間的糞便交換。通常情況下，人們會將糞便放入藥片中。有時，醫生會提供富含糞便的灌腸劑來給消化道注入新的微生物。

Taylor 已經開始了兩項小規模的糞菌移植試驗——第一次是在雙相情感障礙患者身上，第二次是在抑鬱症患者身上——以確定健康人類捐贈者的糞便是否能改善接受者的情緒和幸福感。她還會採集受試者治療前後的腸道菌羣樣本，以追蹤任何顯著變化。

人類對口服益生菌療法的研究相對來說更爲深入。一項小規模對照試驗的調查發現，雙歧桿菌和乳酸菌菌株總體上改善了抑鬱症狀，而其它研究也顯示了對焦慮的類似效果。2017 年澳大利亞發表的一項研究甚至表明，有益細菌含量較高的飲食可以消除三分之一以上的人的抑鬱症。

微生物對不那麼常見的精神健康疾病也有應用前景:在一篇來自於日本、發表於 2019 年的臨牀試驗研究中，29 名精神分裂症患者中，有 12 人在攝入了一種特定的雙歧桿菌菌株後，抑鬱和焦慮症狀在四周內得到緩解。

微生物學家 Jeroen Raes 認爲，影響人類大腦的腸道微生物的數量可能比這些初步試驗表明的還要多。Raes 和他在比利時 VIB-KU Leuven 微生物中心的團隊已經收集了 1000 多人的糞便樣本，掃描了伴隨他們所報告的情緒症狀的腸道微生物譜。

到目前爲止，他發現擁有更多產丁酸鹽腸道微生物的人——比如某些類型的糞桿菌和糞球菌——生活質量更高，而糞球菌水平較低的人更容易抑鬱。

最終，Raes 預測了一種益生菌療法的出現，研究人員稱之爲“心理生物療法”：在潛在的治療領域，抑鬱症、焦慮症或其他精神健康問題患者的腸道微生物羣落會被測序。然後，那些與心理健康不佳有關的細菌含量高的人，或者健康細菌含量低的人，可以接受量身定做的益生菌或糞菌移植，以解決這種不平衡。

Peters 開始服用的益生菌菌株—瑞士乳桿菌（Lactobacillus helveticus）和長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）——還沒有經過大規模人體臨牀試驗的驗證。但在小規模的人類研究中，它們顯示出了一些改善情緒的希望。儘管如此，在 Peters 第一次服用膠囊之前，他依然懷疑不已。

然而，在他的新療法實施大約一週後，他開始注意到一種微妙的情緒變化，這種變化很快變得更加明顯。

他表示：“我感覺自己更敏銳、更有活力，總體上更樂觀了。我覺得晚上更放鬆。在辦公桌前工作一天的感覺再也不像往山上滾巨石了。”這並不是說他異常快樂，也不是說他有無限的熱情儲備。相反，他所感受到的是一種平靜，就好像他所駕馭的波濤已經退去。一個試驗場

科學家們說，心理生物學的下一個里程碑將是全面的臨牀試驗，以證明微生物或微生物雞尾酒是否能提高幸福感，並超越精神病治療研究中常見的安慰劑效應。

“你需要試驗，在這些試驗中你需要安慰劑對照，”Raes 說，“如果你有一個有效的試驗，你需要在一個更大的人羣中驗證它。”

我們可能要等至少兩年才能得到這些明確的結果。而這些結果能否出現的一個關鍵因素在於製藥公司能否通過這些微生物製劑獲得一筆可觀的利潤。許多基於腸道的藥物含有自然產生的細菌，這使得它們很難申請專利。

“誰在賺錢？這並不像在其他領域那樣明顯，”Cryan 說，“如果這是一種製藥策略，那就很清楚了。”(Strandwitz 計劃通過對微生物組成成分和將其運送給病人的特殊方式申請專利來解決這個問題。)

另一個問題是，雖然某些類型的細菌對大腦的影響比其他類型的更深刻，但可能不會有任何一種如同“神奇子彈”般的菌株，也就是對每個人都有效的菌株。一些腸道細菌只會在特定的微生態環境中才能發揮着最好的作用，這使情況進一步複雜化——特別是腸道細菌的數量高達數萬億，代表着 500 多個不同的物種。

“一種細菌可能對一個人有好處，另一種可能對另一個人有好處。”Bylsma 說。研究結果並不總是一致的。而在糞菌移植中，很難控制病人接受的細菌種類。

Raes 說，如果益生菌、糞菌移植和飲食的混合確實證明了它們的功效，那麼基於腸道的療法可能會被視爲藥物治療和諮詢治療的輔助療法，而不一定是替代療法。“這將是故事的一部分。這不是故事的全部。”

一步步靠近干預

由於目前的精神病藥物對很多人都不起作用，對腸道研究結果的 DIY 已經開始了。在一些圈子裏，在家進行糞菌移植手術的人越來越多，這是由於人們對其讚不絕口。但專家強烈反對這種做法，因爲未經測試的糞便樣本可能含有導致致命疾病的細菌。

“這是極其危險的，”Raes 說，“如果你在家裏這樣做，你沒有辦法控制風險。”

非處方益生菌提供了更主流的 DIY 選擇。雖然醫生通常認爲食用像短雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌這樣的常見菌株是安全的。它們通常會出現在酸奶、康普茶和開菲爾這樣的食物中。但是細菌是具有生物活性的物質，所以貿然攝入它們依然會有一定程度的風險。

在美國，補品行業很大程度上是不受監管的。這意味着消費者不得不相信公司給出的標籤，相信產品中含有所列出的益生菌菌株。

鑑於腸-腦軸研究的迅速發展，專家們對於如何建議尋求治療方案的患者的意見不一。

Raes 不會推薦任何基於腸道的療法，除非它經過了全面的臨牀試驗。但 Taylor 認爲，即使益生菌菌株對情緒的影響尚未得到證實，但它們看起來並沒有害處。當病人詢問益生菌時，她不會阻止他們嘗試它們。

Peter 避免剖析消除他抑鬱的內心事件的順序：它不見了，他很興奮。在他的工作生活中，壓力和時間壓力依然存在，但他覺得自己已經能夠優雅地克服這些障礙。

他說：“有些日子我能夠百分之百地集中精力，有些日子我沒有那麼高效，但情緒變得更加穩定性。”它不像溜溜球，一天上升，一天下降。

除了益生菌，他還服用了百憂解，劑量只是他過去服用的一小部分。但是這使他的頭腦清醒了。“每天能多出一兩個小時來陪伴我的孩子——對我來說，這太棒了。”

作者｜Elizabeth Svoboda

編譯｜拍了花寶貝

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