马士英独掌大权以后，第一件事就是极力举荐其死党阮大钺。弘光政权建立伊始，史可法、高弘图、姜日广、张慎言等一批名臣，四处招纳贤士，“引海内人望”，以图重振国威，东山再起。马士英也在四处为自己网罗“人才”，其中最重要的就是要把阮大钺网罗在自己名下。

马士英心里十分明白，阮大钺作为阉党成员，名声很臭，要想保举他，就得师出有名。幸好阮大钺肚里还有点货色。他自幼读过一些兵书，对兵法略知一二。马士英便抓住这一点大肆吹捧阮大钺知兵善战，提出要让他出任兵部侍郎。

马士英心里也十分清楚，举荐阮大钺最大的障碍是东林党官员。果然，马士英刚把问题提出来，便立即遭到许多大臣的强烈反对。

首先站出来反对的是右都御史张慎言。他说，阮大钺虽然熟读兵书，但从未有过实际作战经验，让他出任兵部要职，恐会导致像纸上谈兵的赵括那样的后果。马士英听后，恨得咬牙切齿。由于张慎言名望不及史可法、高弘图、姜日广等人，马士英正好揪住了东林党联盟的薄弱环节。他纠合刘孔昭、汤国祚、赵之龙等人围攻张慎言。他们重翻以前的党争老案，并与所谓的“顺案”（顺是李自成移民军政权的国号）强行联系起来，歪曲事实，罗织了种种罪名，使得张慎言百口莫辩，难以招架，只好被迫离职。

同时，马士英指使阮大钺四出游说，大造舆论，积极地进行配合。阮大钺在当年结识的达官贵人中大放厥词，极力渲染当年东林党官员危害郑贵妃、祸及福王的所谓种种“劣迹”，并为逆案中的太监翻案。那些一直处于舆论谴责压力下而难以出人头地的宫廷太监，见有人为自己说话，一下子把阮大钺奉若神明，交口称赞他才德兼备，当委以重任。这帮人成天萦绕皇帝左右，对皇帝的影响就可想 而知了。

对于马、阮的猖狂进攻，姜日广、吕大器及刘宗周等东林党官员给予了坚决的反击，一致认定阮大钺是“逆案巨魁”，不可加以任用。左都御史反对尤为激烈。他说：“阮大钺是谋杀魏大中的主使者。其才能即使可用，但心术不正，恐怕会祸及朝政。阮大钺的进退，确实关系到江左兴亡，乞望勿用阮大钺。”并摘下朝冠托于手中，表示如用大钺，则辞官罢归。

马士英没想到东林党官员反对态度如此强硬和坚决，一时不知如何是好。双方遂出现僵持局面。事情久拖不决，对马士英是很不利的。他一下子又想起了高弘图。高弘图曾经因与东林党政见不一，诋毁过东林党。马士英于是携带大量钱银财物，前往拜访，企图拉拢他。马士英假惺惺地说：“现在国难方殷，正是用人际，不能因小节问题埋没了人才”，马士英话未说完，高弘图就迎头给浇了一 飘冷水：“逆案是先帝钦定的，任何人都不能擅自改变。”

马士英黔驴技穷，遂铤而走险。他背着皇帝，私自撰拟圣旨，矫诏赐阮大钺“冠带陛见”。阮大钺于是得以亲自面见皇帝。他抛出一套早已炮制好的所谓“守江策”，提出联络、控扼、进攻、接应等一整套攻防策略，这对岌岌可危的弘光政权来说无疑具有很大吸引力。因此一开始，便引起了弘光帝的浓厚兴趣。接着阮大钺鼓动他那三寸不烂之舌，陈三要、两合、十四隙，虽为书生之见，但其口若悬河，宏论滔滔，颇合皇帝胃口。弘光帝高兴得连连击掌叫好，于是当即命人起草诏书，授阮大钺江防兵部尚书，后又很快擢升其为兵部侍郎。

阮大钺出任兵部侍郎，犹如一石击起千重浪，举朝为之哗然。许多官员纷纷告退。吕大器、姜日广先后辞官罢归。马士英则乘机安插心腹，填补空缺。他听从阮大钺计谋，全部起用了逆案官员，甚至对死者也给予赠恤。这样阉党势力再度得势，使得朝政更为腐败黑暗。

经过阮大钺事件的折腾，东林党元气大损，其活动渐趋沉寂。而马士英、阮大钺已紧密地勾结在一起，正策划着一场更大的阴谋。

弘光元年（公元1645年）冬，南京发生了一桩离奇的案件，即大悲案。大悲姓朱，安徽怀宁人，出家为僧。他来到南京，到处散布耸人听闻的淫言，一会儿自称是亲王，一会儿又说潞王贤明，弘光帝应当让位，弄得满城风雨，议论纷然大悲案牵扯到弘光帝朱由秘，显然是一个很敏感的政治案件。马、阮便借此案大做文章，“欲假以诛东林及素所不合者”，妄图把东林党和其他清流人士一网打尽 他们捏造了所谓十八个罗汉，五十三个参目，对照早已编制好的所谓蝗蛹录（即指东林党为“蝗”，复社为＂蛹＂）黑名单，写上史可法、高弘图、姜日广等人姓名，一起藏在大悲衣袖中，诬陷此案系东林党人指使。由于构陷过于露骨未能得逞。但其狼子之心，已昭然若揭。

马士英像历史上所有的奸佞一样，不但有强烈的权力欲，而且还有强烈的金钱欲。他通过种种卑劣手段聚敛钱财，中饱私囊。

江南地区自三国以来，经过历代劳动人民的开发，到了明代已发展成为土地肥沃、物产富庶的经济中心，成为明朝的主要赋税供给区。早在宋代，大词家柳。极口称赞江南的繁华和富庶。升平安乐、美丽如画的江南到了晚明则被马士英一伙地搜刮聚敛弄成了一座萧条凄凉的人间地狱。

江南的水陆交通很发达。马士英就把贪婪的目光投向了江南的水上航运业他在长江各处遍设关卡，并由太监亲自坐镇，对过往船只课以重税，每只船所征税额高达200至300两银子。

当时，江南人民盼望朝廷能够厉兵秣马，重振旗鼓，收复京师。马士英便利用人们的这种普遍心情，打着“兴复”、“助饷”旗号，到各地去搜括钱财。他不但巧立名目进行搜括，还大幅度提高盐、酒等日常生活必需品的税额，以致卖一斤老酒就得征一文钱。这些钱财丝毫未用作军饷，反而源源不断流入马士英私囊，上梁不正下梁歪，其部属搜括之能与马士英比亦有过之而无不及。就拿御史彭遇恺来说吧，他在李自成攻陷北京后避乱南渡，阿附于马士英。他受马士英委派，刚到杭州上任，便带着打手光天化日之下公开抢夺市民钱财。上有天堂，下有苏杭。杭州在当时是江南最富庶、最繁华的地方。彭遇恺的强盗行为使得杭州市民关门闭户，不敢轻易进行贸易，市场呈现萧条景象。

彭遇恺自己招募了一支10万人的军队，这么庞大的队伍却从来没有从朝廷那儿领受过任何军需粮饷。有位巡抚感到很奇怪，于是问他军饷从哪儿来。彭遇恺大言不惭地说：“靠搜括民财就可以筹办。”这位巡抚大人惊愕不已，半天才回过神来，遂将此事报告给马士英。马士英听后，哈哈大笑：“看来你是多心了。现在 是非常时期，必须有非常手段，可以根据情况灵活处理嘛。”不但未给予其惩罚，反而认为彭遇恺有治理边防的才能，派他到淮扬一带去做巡抚了。

饱受战乱及水旱灾害祸端的江南经济经过反复折腾，更加凋敝不堪。老百姓为了活命，不得不背井离乡，流落四方，出现了“万井悲风，千里赤地，鸡犬无声”的凄凉景象。但权奸马士英所想到的只是自己的私利，哪里会顾及老百姓死活？不久，马士英别出心裁地想出了一个生财绝招。他上疏给皇帝，说现在国库空虚，财源枯竭，为筹措经费计，请求免除府州县的童生应试，改为以交纳钱银多少确定童生名次。

马士英遂做出详细规定：交纳银钱多的，可以不经过考试，便可稳稳当当地获得生员资格。并同时规定，上等户人家必须交纳六两银子，中等户四两，下等户三两，直接送到学院查收。一时间，各地一哄而起，生员人数剧增。

这种纳钱代考的风气很快蔓延开来，使得卖官鬻爵的勾当愈演愈烈，甚至连朝官也可用钱买。马士英规定了许多官职的价格。如，武英殿中书纳银九百两，文华中书纳银1500两，内阁中书纳银2000两，待诏纳银3000两。于是，许多豪强缙绅趋之若鹜，一时间搞得乌烟瘴气，朝政极为腐败黑暗。正如一首民谣所讽刺的那样：中书随地有，都督满街走；监纪多如羊，职方贱如狗；阴起于年尘，拔贡一呈首；扫尽江南钱，填塞马家口。

南明弘光政权从开始建立就面临着清军和农民军的双重军事威胁。可以说弘光政权是坐在冰块上，一旦冰块融化，随时有覆亡危险。

但马士英置若罔闻，他极力迎合弘光帝，整日派人碌碌忙于酿制醇酒，媒选淑女，以引诱皇帝沉溺于酒色之中。至于一切军国大事，一概对皇帝进行封锁。

为了粉饰太平，稳定人心，马士英常在部属面前夸口长江防线如何坚固无比，牢不可摧，让他们放心地去喝酒、赌博、逛背楼。这种自欺欺人的做法无非是为了寻求心理上的安慰。马士英当然有后顾之忧，清军在关外虎视眈眈，这是谁都能看到的事实，但马士英的解决办法就是：向清军屈膝求和。

崇祯十七年（公元1644年）六月，马士英派应天（今南京）巡抚左懋弟为正使，马绍愉、陈洪范为副使，携带他亲笔拟写的议和条文及大量的黄金白银前往北京谈判。他的议和条件是：（一）割让山海关以外土地给清军；（二）每年向清廷纳银10万两；（三）南北互市，以求和平往来。马士英企图以割地纳贡的方式换取清朝的止戈息兵，以求苟延残喘。

清军表面上接受了和谈条件，暗中却利用这个时机加紧进行进军事部署，伺机进攻。与马士英相反，史可法很清醒地识破了清军的阴谋，他积极主张抗战，强调应趁清军与大顺军战后不息未定之机，主动出击，收复北方故土。马士英不但不予支持，还利用职权处处犁肘。其时驻扎在长江北岸的总兵高杰也在积极准备北伐。高杰是当时总兵实力最强、且又身经百战、刚勇无比的猛将。他计划先进取河南归德、开封，然后向西直捣洛阳和潼关。为了得到充足军需，他向朝廷递了一份奏章，请求给予粮饷援助。但马士英扣留了这份奏章，他害怕高杰和史可法合作，对他构成威胁。

南明北伐未果，清军的铁骑已开始大规模地向南踏进了。崇祯十七年（公元1644年）冬，清军冒着严寒，兵分两路向南进攻，一路指向亳州，一路指向徐州。前线各地告急奏章雪片似地飞向南京。马士英和谈美梦破产了。在这严重时刻，马士英仍然不相信清军已发动进攻。他故作镇静，振振有词地对群臣说：“清军虽然驻扎在黄河边上，但北方闯贼势力还很强大，难道他们胆敢冒着腹背受敌的危险渡河攻打我们吗？”接着他又给部属打气说：“当年，赤壁之战时，孙权刘备只有3万军队；淝水大战，谢安、谢石军队更少，只有8千，但他们都打败了对方，一战而平定江南。”说到这里，他情绪更加高昂了：“况且，我们现在国力强盛。兵力数倍于孙刘、二谢。直抵幽燕，痛饮黄龙之时指日可待。”马士英信口雌黄，盲目自信到了可笑的程度。

清军所到之处，势如破竹，很快就打到了长江沿线，占领宿迁并包围了郑州，弘光元年（公元1645年），清军又逼近了徐州。陈洪范急告马士英，痛陈情况万分紧急，清军很快会攻入南京，请求立即调集南京卫戍部队加强前线江防力量马士英不耐烦地打断了陈洪范：“有四镇将领在防守，有什么可担心的。”正在这时，一名探卒进来报告说：“敌军编制了木筏，正顺江而来。”马士英一下跳起来指着探卒鼻子破口大骂：你这个奴才，竞敢谎报军情。来人，拉下去鞭笞四十。相反，杨文聪派人虚报战功反而受到重赏。自此再也无人敢报警了，弄得马士英两眼一抹黑，全然不知敌我情况。

正在这生死存亡的紧急关头，弘光朝内部却爆发了一场严重的内乱。弘光元年三月，宁南侯左良玉在武昌以“清君侧”为名，率领大军顺江而下，浩浩荡荡向南京进犯而来。

左良玉为什么不早不晚，偏偏在这个时候发动兵变呢？这还得从左良玉本人说起。他从小入伍当兵，早年受东林党人的提拔，由普通士兵晋升为将军，后因镇压农民起义有功，被封为宁国侯，镇守武昌，是一个握有重兵的实力派人物。这无疑对马士英构成威胁，为其所不容。而且，许多反对马士英的东林党人多荫庇于左良玉军中，更为马士英所忌恨。但他不敢与左良玉公开翻脸，暗里却经常 克扣左军粮饷军需，并筑板矶城暗防之。左良玉对此很是不满，遂萌生反叛之心。恰在这时，朝内又发生了伪太子案。于是左良玉假为兵端，起兵发难，矛头直指马士英。

事也凑巧，正当马士英忙于应付左良玉的时候，左良玉突然呕血而死。左军遂停顿不前，“清君侧”也就不了了之。史可法迅速率军赶往扬州布防，但为时已晚。清军把扬州围得水泄不通。史可法率全城军民誓死抗战。由于实力过于悬殊，不久扬州被攻陷，史可法以身殉国。

扬州一破，南京危在旦夕。五月十九日，清军攻入南京。仅存一年零四天的弘光王朝在中国历史上被永远地抹掉了。

早在南京行将陷落之前，一片混乱。豪门富室、达官贵人纷纷卷起金银细软仓皇出逃。五月十一日黎明，钱谦益乘轿来到马士英家，准备商讨守城大计。但见马家门庭纷然，一派忙碌慌乱景象。不久，马士英便从屋里出来了。只见他小帽快鞋，一身便装。“想逃跑，胆小鬼！”钱谦益在心里暗骂一声，正要搭话，只见马士英向钱谦益一拱手，说：“惭愧，惭愧。我家有老母，看来不能随你一起殉国了。”随后，他带着他的老母和十儿车金银财物，在四百多名家丁亲兵的簇拥下仓皇逃走。

由于马士英平日作恶多端，因此他不论走到哪里都遭到人们的唾骂和白眼。

路人见了都像躲瘟神一样纷纷回避。逃至乡下，家家户户都赶紧关上大门，闭门不出。马士英连水都难讨到一杯，更别说吃饭问题了。他逃至广德府（今属安徽），知府赵景如坚决拒绝马士英入城。马士英苦苦哀求，但无济于事，只好指挥护卫攻破城门，才得以入城。

在处处遭受冷遇后，马士英又想投奔鲁王朱以海，遭到鲁王手下大臣的一致反对。于是他又转而投向盘踞在福建的另一个南明小朝廷隆武政权，但同样遭到拒绝。

马士英处处碰壁，在走投无路的情况下结束了罪恶的一生。关于马士英的死史书上说法不一。一说他在方国安军队被击败后与阮大钺一起投降了清军，被斩于延平（今福建南平）城；一说他逃到台州（今浙江临海），躲进四明山削发为僧，终被清军俘获。清军剥掉他的皮，装上草，树立在路旁，供路人谴责、唾骂。不管怎样说，有一点是可以肯定的，即马士英未得善终。