馬士英獨掌大權以後，第一件事就是極力舉薦其死黨阮大鉞。弘光政權建立伊始，史可法、高弘圖、姜日廣、張慎言等一批名臣，四處招納賢士，“引海內人望”，以圖重振國威，東山再起。馬士英也在四處爲自己網羅“人才”，其中最重要的就是要把阮大鉞網羅在自己名下。

馬士英心裏十分明白，阮大鉞作爲閹黨成員，名聲很臭，要想保舉他，就得師出有名。幸好阮大鉞肚裏還有點貨色。他自幼讀過一些兵書，對兵法略知一二。馬士英便抓住這一點大肆吹捧阮大鉞知兵善戰，提出要讓他出任兵部侍郎。

馬士英心裏也十分清楚，舉薦阮大鉞最大的障礙是東林黨官員。果然，馬士英剛把問題提出來，便立即遭到許多大臣的強烈反對。

首先站出來反對的是右都御史張慎言。他說，阮大鉞雖然熟讀兵書，但從未有過實際作戰經驗，讓他出任兵部要職，恐會導致像紙上談兵的趙括那樣的後果。馬士英聽後，恨得咬牙切齒。由於張慎言名望不及史可法、高弘圖、姜日廣等人，馬士英正好揪住了東林黨聯盟的薄弱環節。他糾合劉孔昭、湯國祚、趙之龍等人圍攻張慎言。他們重翻以前的黨爭老案，並與所謂的“順案”（順是李自成移民軍政權的國號）強行聯繫起來，歪曲事實，羅織了種種罪名，使得張慎言百口莫辯，難以招架，只好被迫離職。

同時，馬士英指使阮大鉞四出遊說，大造輿論，積極地進行配合。阮大鉞在當年結識的達官貴人中大放厥詞，極力渲染當年東林黨官員危害鄭貴妃、禍及福王的所謂種種“劣跡”，併爲逆案中的太監翻案。那些一直處於輿論譴責壓力下而難以出人頭地的宮廷太監，見有人爲自己說話，一下子把阮大鉞奉若神明，交口稱讚他才德兼備，當委以重任。這幫人成天縈繞皇帝左右，對皇帝的影響就可想 而知了。

對於馬、阮的猖狂進攻，姜日廣、呂大器及劉宗周等東林黨官員給予了堅決的反擊，一致認定阮大鉞是“逆案巨魁”，不可加以任用。左都御史反對尤爲激烈。他說：“阮大鉞是謀殺魏大中的主使者。其才能即使可用，但心術不正，恐怕會禍及朝政。阮大鉞的進退，確實關係到江左興亡，乞望勿用阮大鉞。”並摘下朝冠託於手中，表示如用大鉞，則辭官罷歸。

馬士英沒想到東林黨官員反對態度如此強硬和堅決，一時不知如何是好。雙方遂出現僵持局面。事情久拖不決，對馬士英是很不利的。他一下子又想起了高弘圖。高弘圖曾經因與東林黨政見不一，詆譭過東林黨。馬士英於是攜帶大量錢銀財物，前往拜訪，企圖拉攏他。馬士英假惺惺地說：“現在國難方殷，正是用人際，不能因小節問題埋沒了人才”，馬士英話未說完，高弘圖就迎頭給澆了一 飄冷水：“逆案是先帝欽定的，任何人都不能擅自改變。”

馬士英黔驢技窮，遂鋌而走險。他揹着皇帝，私自撰擬聖旨，矯詔賜阮大鉞“冠帶陛見”。阮大鉞於是得以親自面見皇帝。他拋出一套早已炮製好的所謂“守江策”，提出聯絡、控扼、進攻、接應等一整套攻防策略，這對岌岌可危的弘光政權來說無疑具有很大吸引力。因此一開始，便引起了弘光帝的濃厚興趣。接着阮大鉞鼓動他那三寸不爛之舌，陳三要、兩合、十四隙，雖爲書生之見，但其口若懸河，宏論滔滔，頗合皇帝胃口。弘光帝高興得連連擊掌叫好，於是當即命人起草詔書，授阮大鉞江防兵部尚書，後又很快擢升其爲兵部侍郎。

阮大鉞出任兵部侍郎，猶如一石擊起千重浪，舉朝爲之譁然。許多官員紛紛告退。呂大器、姜日廣先後辭官罷歸。馬士英則乘機安插心腹，填補空缺。他聽從阮大鉞計謀，全部起用了逆案官員，甚至對死者也給予贈恤。這樣閹黨勢力再度得勢，使得朝政更爲腐敗黑暗。

經過阮大鉞事件的折騰，東林黨元氣大損，其活動漸趨沉寂。而馬士英、阮大鉞已緊密地勾結在一起，正策劃着一場更大的陰謀。

弘光元年（公元1645年）冬，南京發生了一樁離奇的案件，即大悲案。大悲姓朱，安徽懷寧人，出家爲僧。他來到南京，到處散佈聳人聽聞的淫言，一會兒自稱是親王，一會兒又說潞王賢明，弘光帝應當讓位，弄得滿城風雨，議論紛然大悲案牽扯到弘光帝朱由祕，顯然是一個很敏感的政治案件。馬、阮便藉此案大做文章，“欲假以誅東林及素所不合者”，妄圖把東林黨和其他清流人士一網打盡 他們捏造了所謂十八個羅漢，五十三個參目，對照早已編制好的所謂蝗蛹錄（即指東林黨爲“蝗”，復社爲＂蛹＂）黑名單，寫上史可法、高弘圖、姜日廣等人姓名，一起藏在大悲衣袖中，誣陷此案系東林黨人指使。由於構陷過於露骨未能得逞。但其狼子之心，已昭然若揭。

馬士英像歷史上所有的奸佞一樣，不但有強烈的權力慾，而且還有強烈的金錢欲。他通過種種卑劣手段聚斂錢財，中飽私囊。

江南地區自三國以來，經過歷代勞動人民的開發，到了明代已發展成爲土地肥沃、物產富庶的經濟中心，成爲明朝的主要賦稅供給區。早在宋代，大詞家柳。極口稱讚江南的繁華和富庶。昇平安樂、美麗如畫的江南到了晚明則被馬士英一夥地搜刮聚斂弄成了一座蕭條淒涼的人間地獄。

江南的水陸交通很發達。馬士英就把貪婪的目光投向了江南的水上航運業他在長江各處遍設關卡，並由太監親自坐鎮，對過往船隻課以重稅，每隻船所徵稅額高達200至300兩銀子。

當時，江南人民盼望朝廷能夠厲兵秣馬，重振旗鼓，收復京師。馬士英便利用人們的這種普遍心情，打着“興復”、“助餉”旗號，到各地去搜括錢財。他不但巧立名目進行蒐括，還大幅度提高鹽、酒等日常生活必需品的稅額，以致賣一斤老酒就得徵一文錢。這些錢財絲毫未用作軍餉，反而源源不斷流入馬士英私囊，上樑不正下樑歪，其部屬蒐括之能與馬士英比亦有過之而無不及。就拿御史彭遇愷來說吧，他在李自成攻陷北京後避亂南渡，阿附於馬士英。他受馬士英委派，剛到杭州上任，便帶着打手光天化日之下公開搶奪市民錢財。上有天堂，下有蘇杭。杭州在當時是江南最富庶、最繁華的地方。彭遇愷的強盜行爲使得杭州市民關門閉戶，不敢輕易進行貿易，市場呈現蕭條景象。

彭遇愷自己招募了一支10萬人的軍隊，這麼龐大的隊伍卻從來沒有從朝廷那兒領受過任何軍需糧餉。有位巡撫感到很奇怪，於是問他軍餉從哪兒來。彭遇愷大言不慚地說：“靠蒐括民財就可以籌辦。”這位巡撫大人驚愕不已，半天才回過神來，遂將此事報告給馬士英。馬士英聽後，哈哈大笑：“看來你是多心了。現在 是非常時期，必須有非常手段，可以根據情況靈活處理嘛。”不但未給予其懲罰，反而認爲彭遇愷有治理邊防的才能，派他到淮揚一帶去做巡撫了。

飽受戰亂及水旱災害禍端的江南經濟經過反覆折騰，更加凋敝不堪。老百姓爲了活命，不得不背井離鄉，流落四方，出現了“萬井悲風，千里赤地，雞犬無聲”的淒涼景象。但權奸馬士英所想到的只是自己的私利，哪裏會顧及老百姓死活？不久，馬士英別出心裁地想出了一個生財絕招。他上疏給皇帝，說現在國庫空虛，財源枯竭，爲籌措經費計，請求免除府州縣的童生應試，改爲以交納錢銀多少確定童生名次。

馬士英遂做出詳細規定：交納銀錢多的，可以不經過考試，便可穩穩當當地獲得生員資格。並同時規定，上等戶人家必須交納六兩銀子，中等戶四兩，下等戶三兩，直接送到學院查收。一時間，各地一哄而起，生員人數劇增。

這種納錢代考的風氣很快蔓延開來，使得賣官鬻爵的勾當愈演愈烈，甚至連朝官也可用錢買。馬士英規定了許多官職的價格。如，武英殿中書納銀九百兩，文華中書納銀1500兩，內閣中書納銀2000兩，待詔納銀3000兩。於是，許多豪強縉紳趨之若鶩，一時間搞得烏煙瘴氣，朝政極爲腐敗黑暗。正如一首民謠所諷刺的那樣：中書隨地有，都督滿街走；監紀多如羊，職方賤如狗；陰起於年塵，拔貢一呈首；掃盡江南錢，填塞馬家口。

南明弘光政權從開始建立就面臨着清軍和農民軍的雙重軍事威脅。可以說弘光政權是坐在冰塊上，一旦冰塊融化，隨時有覆亡危險。

但馬士英置若罔聞，他極力迎合弘光帝，整日派人碌碌忙於釀製醇酒，媒選淑女，以引誘皇帝沉溺於酒色之中。至於一切軍國大事，一概對皇帝進行封鎖。

爲了粉飾太平，穩定人心，馬士英常在部屬面前誇口長江防線如何堅固無比，牢不可摧，讓他們放心地去喝酒、賭博、逛背樓。這種自欺欺人的做法無非是爲了尋求心理上的安慰。馬士英當然有後顧之憂，清軍在關外虎視眈眈，這是誰都能看到的事實，但馬士英的解決辦法就是：向清軍屈膝求和。

崇禎十七年（公元1644年）六月，馬士英派應天（今南京）巡撫左懋弟爲正使，馬紹愉、陳洪範爲副使，攜帶他親筆擬寫的議和條文及大量的黃金白銀前往北京談判。他的議和條件是：（一）割讓山海關以外土地給清軍；（二）每年向清廷納銀10萬兩；（三）南北互市，以求和平往來。馬士英企圖以割地納貢的方式換取清朝的止戈息兵，以求苟延殘喘。

清軍表面上接受了和談條件，暗中卻利用這個時機加緊進行進軍事部署，伺機進攻。與馬士英相反，史可法很清醒地識破了清軍的陰謀，他積極主張抗戰，強調應趁清軍與大順軍戰後不息未定之機，主動出擊，收復北方故土。馬士英不但不予支持，還利用職權處處犁肘。其時駐紮在長江北岸的總兵高傑也在積極準備北伐。高傑是當時總兵實力最強、且又身經百戰、剛勇無比的猛將。他計劃先進取河南歸德、開封，然後向西直搗洛陽和潼關。爲了得到充足軍需，他向朝廷遞了一份奏章，請求給予糧餉援助。但馬士英扣留了這份奏章，他害怕高傑和史可法合作，對他構成威脅。

南明北伐未果，清軍的鐵騎已開始大規模地向南踏進了。崇禎十七年（公元1644年）冬，清軍冒着嚴寒，兵分兩路向南進攻，一路指向亳州，一路指向徐州。前線各地告急奏章雪片似地飛向南京。馬士英和談美夢破產了。在這嚴重時刻，馬士英仍然不相信清軍已發動進攻。他故作鎮靜，振振有詞地對羣臣說：“清軍雖然駐紮在黃河邊上，但北方闖賊勢力還很強大，難道他們膽敢冒着腹背受敵的危險渡河攻打我們嗎？”接着他又給部屬打氣說：“當年，赤壁之戰時，孫權劉備只有3萬軍隊；淝水大戰，謝安、謝石軍隊更少，只有8千，但他們都打敗了對方，一戰而平定江南。”說到這裏，他情緒更加高昂了：“況且，我們現在國力強盛。兵力數倍於孫劉、二謝。直抵幽燕，痛飲黃龍之時指日可待。”馬士英信口雌黃，盲目自信到了可笑的程度。

清軍所到之處，勢如破竹，很快就打到了長江沿線，佔領宿遷幷包圍了鄭州，弘光元年（公元1645年），清軍又逼近了徐州。陳洪範急告馬士英，痛陳情況萬分緊急，清軍很快會攻入南京，請求立即調集南京衛戍部隊加強前線江防力量馬士英不耐煩地打斷了陳洪範：“有四鎮將領在防守，有什麼可擔心的。”正在這時，一名探卒進來報告說：“敵軍編制了木筏，正順江而來。”馬士英一下跳起來指着探卒鼻子破口大罵：你這個奴才，競敢謊報軍情。來人，拉下去鞭笞四十。相反，楊文聰派人虛報戰功反而受到重賞。自此再也無人敢報警了，弄得馬士英兩眼一抹黑，全然不知敵我情況。

正在這生死存亡的緊急關頭，弘光朝內部卻爆發了一場嚴重的內亂。弘光元年三月，寧南侯左良玉在武昌以“清君側”爲名，率領大軍順江而下，浩浩蕩蕩向南京進犯而來。

左良玉爲什麼不早不晚，偏偏在這個時候發動兵變呢？這還得從左良玉本人說起。他從小入伍當兵，早年受東林黨人的提拔，由普通士兵晉升爲將軍，後因鎮壓農民起義有功，被封爲寧國侯，鎮守武昌，是一個握有重兵的實力派人物。這無疑對馬士英構成威脅，爲其所不容。而且，許多反對馬士英的東林黨人多蔭庇於左良玉軍中，更爲馬士英所忌恨。但他不敢與左良玉公開翻臉，暗裏卻經常 剋扣左軍糧餉軍需，並築板磯城暗防之。左良玉對此很是不滿，遂萌生反叛之心。恰在這時，朝內又發生了僞太子案。於是左良玉假爲兵端，起兵發難，矛頭直指馬士英。

事也湊巧，正當馬士英忙於應付左良玉的時候，左良玉突然嘔血而死。左軍遂停頓不前，“清君側”也就不了了之。史可法迅速率軍趕往揚州佈防，但爲時已晚。清軍把揚州圍得水泄不通。史可法率全城軍民誓死抗戰。由於實力過於懸殊，不久揚州被攻陷，史可法以身殉國。

揚州一破，南京危在旦夕。五月十九日，清軍攻入南京。僅存一年零四天的弘光王朝在中國歷史上被永遠地抹掉了。

早在南京行將陷落之前，一片混亂。豪門富室、達官貴人紛紛捲起金銀細軟倉皇出逃。五月十一日黎明，錢謙益乘轎來到馬士英家，準備商討守城大計。但見馬家門庭紛然，一派忙碌慌亂景象。不久，馬士英便從屋裏出來了。只見他小帽快鞋，一身便裝。“想逃跑，膽小鬼！”錢謙益在心裏暗罵一聲，正要搭話，只見馬士英向錢謙益一拱手，說：“慚愧，慚愧。我家有老母，看來不能隨你一起殉國了。”隨後，他帶着他的老母和十兒車金銀財物，在四百多名家丁親兵的簇擁下倉皇逃走。

由於馬士英平日作惡多端，因此他不論走到哪裏都遭到人們的唾罵和白眼。

路人見了都像躲瘟神一樣紛紛迴避。逃至鄉下，家家戶戶都趕緊關上大門，閉門不出。馬士英連水都難討到一杯，更別說喫飯問題了。他逃至廣德府（今屬安徽），知府趙景如堅決拒絕馬士英入城。馬士英苦苦哀求，但無濟於事，只好指揮護衛攻破城門，才得以入城。

在處處遭受冷遇後，馬士英又想投奔魯王朱以海，遭到魯王手下大臣的一致反對。於是他又轉而投向盤踞在福建的另一個南明小朝廷隆武政權，但同樣遭到拒絕。

馬士英處處碰壁，在走投無路的情況下結束了罪惡的一生。關於馬士英的死史書上說法不一。一說他在方國安軍隊被擊敗後與阮大鉞一起投降了清軍，被斬於延平（今福建南平）城；一說他逃到台州（今浙江臨海），躲進四明山削髮爲僧，終被清軍俘獲。清軍剝掉他的皮，裝上草，樹立在路旁，供路人譴責、唾罵。不管怎樣說，有一點是可以肯定的，即馬士英未得善終。