前言

血脂异常是心血管疾病的重要危险因素之一。他汀类药物治疗显著改善了心血管疾病的预后，是目前降脂治疗的支柱，但尽管通过他汀类药物的应用，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平得到了较好的控制，但仍有高达40%的患者出现心血管疾病。这些未被满足的临床需求迫切需要新的药物来填补，包括Ezetimibe和PCSK9的单克隆抗体抑制剂的药物已经添加到他汀类药物治疗中，并且显示出对CV预后的额外改善。新兴的降低LDL-C和甘油三酯（TG）、富含TG的脂蛋白（TRL）或脂蛋白a（Lp（a））的药物也在开发中，并且呈现出良好的势头。

他汀类药物

在各种脂蛋白中，LDL-C通过在内皮下层积聚和诱导炎症而具有动脉粥样硬化特性。他汀类药物通过舒张血管、抗炎、抗氧化、抗血栓和稳定斑块的作用对动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）具有多效性保护作用。研究表明，辛伐他汀每日20-40mg剂量可在5.4年内将LDL-C降低至68mg/dL，并将全因死亡率降低30%；在WOSCOPS研究中，普伐他汀40mg每日治疗可使全因死亡和冠心病死亡在4.9年内减少31%。这些具有里程碑意义的试验一致证明了显著的心血管益处，使心血管疾病的治疗发生了革命性的变化。今天，他汀类药物已成为所有心血管疾病治疗的支柱。

然而，他汀类药物的使用通常与胰岛素抵抗或肌病等不良反应有关。他汀类药物通过降低血浆脂联素水平而使胰岛素敏感性恶化，从而增加人类患2型糖尿病（T2DM）的风险。此外，他汀类药物引起的肌痛在参加随机对照试验的受试者中占1.5-3.0%。

总胆固醇由高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和动脉粥样硬化性脂蛋白（LDL-C和TRL-C）组成，后者含有载脂蛋白B100分子（apoB）。由于TG水平与TRLs中残余胆固醇的含量显著相关，因此TG的含量可以代表残余胆固醇的水平。尽管他汀类药物已经显著改善了心血管疾病的预后，但通过强化他汀类药物治疗达到LDL-C目标水平的患者仍然存在显著的心血管风险。因此，管理未解决的残余风险是治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的主要目标。

降低LDL-C的药物

伊折麦布

伊折麦布是治疗高心血管风险或他汀类药物不耐受患者的最常用的降低LDL-C的药物。伊折麦布针对的是Niemann Pick C1样蛋白，它在从肠道吸收胆固醇中起关键作用。与单用他汀类药物相比，伊折麦布可将高敏C反应蛋白（CRP）和LDL-C水平降低3倍。因此，联合治疗在降低低密度脂蛋白的同时，也避免了高剂量他汀类药物的副作用。IMPROVE-IT临床研究结果显示，对服用最大剂量他汀类药物的高危患者使用伊折麦布具有额外的降低低密度脂蛋白胆固醇的作用，从而使心血管获益显著。

PCSK9靶向抑制剂

通过减弱LDL受体的降解，PCSK9单抗或PCSK9 siRNA可降低动脉粥样硬化性脂蛋白水平，尤其是LDL-C。在FOURIER研究和ODYSSEY转归研究中，显示PCSK9单抗可有效地将LDL-C降低至极低水平。这两项试验还成功地证明，与单独使用他汀类药物相比，LDL-C的进一步降低可以转化为显著增加的心血管收益，而无药物相关副作用。即使在东方人中，alirocumab的有效性和安全性也有相似的结果。

Inclisran是最近开发的一种使用siRNA技术的药物，它通过中和PCSK9的mRNA来抑制PCSK9的产生。在inclisran中，siRNAs与一种称为三乙酰氨基半乳糖胺（GalNAc）的物质结合在一起，这种物质被设计成专门将药物输送到PCSK9的主要部位肝细胞。GalNAc技术最大限度地提高药物疗效并减少副作用。与每2或4周注射一次的PCSK9单克隆抗体相比，该药物在开始治疗后至少持续180天的效果，这使得Incisiran每3或6个月服用一次，而降低LDL-C的效果相似。对于家族性高胆固醇血症（FH）或LDL-C水平升高且未出现FH的受试者，Incisiran在1.5年内成功降低了40-50%的LDL-C水平。目前正在进行第3阶段临床研究(NCT03705234）。

bempedoic acid

bempedoic acid是一种ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，可降低LDL-C水平。CLEAR临床试验纳入了2230名接受最大他汀类药物治疗的潜在心血管疾病或杂合子FH患者，使用bempedoic acid治疗的受试者的尿酸水平和痛风发生率较高。对于那些具有ATP柠檬酸裂解酶终身遗传变异的患者的MR分析，模拟了bempedoic acid的作用，但并未显示遗传变异与痛风之间的关联，这些不良反应被认为是bempedoic acid的非靶向效应，需要进一步的研究来阐明这些发现的潜在机制。

降低高甘油三酯血症（TG, TRL, 和非HDL-C）的药物

PPARα激动剂

即使LDL-C得到很好的控制，高甘油三酯水平也会导致心血管疾病。TGs水平与TRL和残余胆固醇的含量显著相关，后者与CVD的危险性密切相关。PPARα激动剂，通过激活PPARα受体，从而增加高密度脂蛋白的含量和降低血浆中的甘油三酯水平。在FIELD和ACCORD临床试验中，尽管fenofibrates在T2DM患者中未能显示出显著的益处，但在后续分析中，T2DM和高TG患者的CV结果有所改善。另外，另一种有效的选择性PPARα调节剂pemafibrite将在PROMINENT临床试验中进一步评估对心血管收益的效果。

ω-3脂肪酸

评估ω-3脂肪酸效果的临床试验表明，不同方案和剂量之间的结果相互矛盾。第一个使用ω-3脂肪酸的大规模临床试验是日本的JELIS研究试验，随机分配的患者每天服用1800 mg二十碳五烯酸（EPA），治疗组的复合心血管终点下降了19%，但是这项试验的结果受到广泛批评，因为这项研究是开放标签的。随后的ORIGIN、ASCEND和VITAL试验，给予低剂量EPA和二十二碳六烯酸（DHA），结果与JELIS试验相矛盾。所有3项试验均未能证明主要终点的益处。最近，ICOSPAENT ETHY干预试验（REDUCT-IT）表明，高剂量（4g/天）的EPA与心血管收益相关。这些试验的结果提示，CV的益处可能是由EPA介导的，而不是DHA。

降低甘油三酯的药物

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）和4（ANGPTL4）是降低CVD的有效靶点。ANGPTLs抑制脂蛋白脂酶（LPL），LPL介导TRLs中TGs的脂分解。流行病学研究发现，ANGPTL3和ANGPTL4功能缺失突变的杂合子携带者在冠心病发病率方面分别降低了34%和19%。基于ANGPTL的抑制作用，人们开发了一种名为evinacumab的ANGPTL3单抗和ANGPTL3反义寡核苷酸（ASOs）。在接受最大剂量降脂治疗的纯合性FH患者中，与安慰剂组相比，evinacumab组的LDL-C水平较基线水平降低，24周时组间差异为49%。靶向ANGPTL4的药物也可能是降低CVD的一个有希望的候选方案，因为ANGPTL4的失活突变导致TG水平和CAD风险低于非携带者。

TRL代谢的另一个关键调节蛋白是载脂蛋白C-III（APOC3），一种主要在肝脏合成的糖蛋白。APOC3通过抑制LPL活性和肝脏TRL摄取来调节TG水平。靶向APOC3的ASO治疗已显示出良好的结果。对66例家族性乳糜尿综合征患者进行了APOC3 ASO治疗，在52周的时间里，APOC3水平下降了84%，同时TG水平下降了77%。降低APOC3或TG是否能带来更好的收益有待进一步确定。

降低脂蛋白（a）的药物

Lp（a）由apoB共价结合在apo（a）上组成。因此，Lp（a）同时继承了LDL-C中apoB的致动脉粥样硬化特性，以及apo（a）的血栓形成和促炎特性。评估调节PCSK9活性效果的研究显示了适度的Lp（a）降低效应。在FOURIER试验中，evolocumab可使Lp（a）降低26.9%，与基线LDL-C水平无关，且具有适度的冠状动脉收益。而在ORION试验中，Incisiran未能显著降低Lp（a）浓度（14-26%），其它的临床试验，如胆固醇酯转移蛋白抑制剂、烟酸或靶向apoB蛋白的ASO也未能将Lp（a）降低40%以上，且没有证实的CV益处。为了达到临床相关的CVD改善程度，可能需要更大程度的Lp（a）降低。MR分析表明，临床益处可能与Lp（a）浓度的绝对降低成正比。将Lp（a）降低50 mg/dL和99 mg/dL，CVD分别降低20%和40%。这些结果表明，需要开发新的治疗方法将Lp（a）减少60-100 mg/dL，从而在随机对照试验中证明了心血管风险的减少。

最近，有2个临床试验使用ASO技术直接抑制载脂蛋白（a）合成。第一个试验测试了ASO IONIS-APO（a）Rx对高Lp（a）水平的受试者的安全性和有效性。皮下注射IONIS-APO（a）Rx 100mg、200mg和300mg，每周一次，连续4周。与安慰剂组相比，125–437nmol/L和≥438nmol/L的受试者的Lp（a）浓度分别下降了62.8%和67.7%。另一个与GalNAc共价结合的ASOs药物在可耐受剂量内有效降低Lp（a）达99%。这些药物的第三阶段试验目前正在进行中(NCT04023552）。

小结

新的治疗药物不仅降低LDL-C，而且还降低TG，TRL，或Lp（a），并且在临床试验中已显示出富有前景的结果。新的siRNA和ASO技术为有效降低靶基因的表达开辟了新的途径。使用Inclisran（PCSK9 siRNA）、GalNAc偶联ASO靶向ANGPTL3或4、APOC3或Lp（a），这些药物可能会彻底改变降脂治疗的现有模式，解决残留胆固醇风险的突破可能即将到来。

参考文献：

1. New Trends in Dyslipidemia Treatment. Circ J. 2020 Nov 12.

2. clinicaltrials.gov

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