楊廷和生於明英宗天順三年九月十九日（ 1459 年 10 月 15 日）四川成都府新都（今成都市新都區），其父楊春是成化十七年（ 1481 年）進士，曾任行人司司正、湖廣提學僉事。楊廷和年少成名，十二歲時鄉試中舉。成化八年（ 1472 年），他赴京參加會試未考中，入國子監，受到國子監丞黃明善的賞識。黃明善將女兒許配給他爲妻。成化十四年（ 1478 年），十九歲的楊廷和就中進士，授官翰林檢討。明孝宗時爲皇太子朱厚照（明武宗）講讀。後又參與編撰《會典》，被破格提拔爲左春坊大學士。正德二年（ 1507 年），拜東閣大學士，專典誥敕。因與宦黨相抗，得罪司禮監大太監劉瑾，降爲南京吏部左侍郎。五月升遷爲南京戶部尚書。不久因修書功成召還，授文淵閣大學士參理機務。權宦劉瑾被誅後拜少傅兼太子太傅、謹身殿大學士。正德四年 (1509 年 ) 加光祿大夫、柱國，不久又升爲吏部尚書、武英殿大學士並受命鎮壓河北劉六、劉七起義。正德五年（ 1510 年），安化王朱寘鐇叛亂，以誅殺劉瑾爲旗號。楊廷和起草赦免反罪的詔書，並請提拔邊將仇鉞，以便於瓦解亂黨。仇鉞果然活捉朱寘鐇。同年，張永揭發劉瑾的罪行，劉瑾伏誅，楊廷和等便論功晉升，任少傅兼太子太傅、謹身殿大學士。正德七年（ 1512 年），內閣首輔李東陽以身老生病懇求退休，朱厚照準許，接着楊廷和出任首輔。

張永誅除劉瑾後日益驕滿，他捉了一名臂上刺龍的男子作爲大功，援用以太監劉永誠之例，企圖得封侯爵。劉永誠是明朝初年宦官，十二歲時入內廷爲宦官，爲人忠謹，擅長騎射，歷事成祖、仁宗、宣宗、英宗、代宗、憲宗六帝，出入朝廷內外長達七十餘年，與鄭和齊名，被稱爲明初“傑出的宦官將領”。永樂年間，他屢次扈從明成祖出征漠北，皆任“偏將”。明宣宗朝，協助明宣宗朱瞻基平定漢王朱高煦之亂。明英宗時，與左都督馬亮等帥師徵兀良哈，並奉命監鎮甘涼，鏖戰沙漠，屢有戰功。因歷鎮西陲有功，被邊人稱爲馬兒太監。後官拜御馬監太監，故亦有別名爲劉馬太監。明代宗時，他奉命節制團營，對京軍的軍事組織改革作出貢獻，至明憲宗初年方纔致仕。晚年以盈滿爲懼，杜門不出，盡辭封賞。成化八年（1472年），劉永誠年八十二去世。死後獲賜祠額爲“褒功”。當初，在明英宗時，劉永誠與太監曹吉祥各自統兵萬人出征兀良哈。至奪門之變時，劉永誠又與曹吉祥同功受賞，而之後曹吉祥因罪被誅殺，劉永誠卻獨享令名，以高齡壽終。史稱“內官之久典兵而無過者”，只有鄭和與劉永誠二人，世人分稱二人爲鄭三寶、劉馬兒。宦官對劉永誠的事蹟豔羨不已，以至於誤稱他爲劉馬侯，視之爲宦官封侯的先例。楊廷和說：“劉永誠的侄兒劉聚是因爲戰功才封爲伯，連及劉永誠，也不是他自己受的封賞。

正德十六年（1521年），武宗朱厚照崩，因其無子，楊廷和引《皇明祖訓》“兄終弟及”爲據，請立武宗從弟興獻王長子朱厚熜繼統，得到皇太后的准許。在新皇帝尚未抵京的一月之間，楊廷和借遺詔行事，總理朝政37日，革除武宗朝所留弊政，國家從危弱轉向初治，史稱“中外倚以爲安”，因此進爲左柱國，兼《武宗實錄》總裁。

朱厚熜即位後，欲尊自己的生父興獻王（朱祐杬）爲帝，而楊廷和等則堅持認爲繼統同時應繼嗣，應尊孝宗（朱祐樘）爲皇考，生父只能爲皇叔考。朱厚熜十分不滿，楊廷和等始終不肯讓步。後來，中下級官吏張璁、桂萼、方獻夫等人迎合世宗心意，上疏說當繼統不繼嗣，應尊興獻王爲帝。世宗派司禮太監把他們的意見拿給楊廷和看，說如此沒有違背祖訓，合於古禮，應該照辦，並在文華殿召見楊廷和等人，令尊其父母爲帝、後。楊廷和仍然堅決不同意，羣臣也支持楊廷和。

然而，決心已定的世宗不顧羣臣的反對，宣稱要加稱興獻帝、後爲“皇”。楊廷和再次請求辭職，朝廷大臣反對者百餘人。世宗不得已，只好在嘉靖元年（1522年）下詔稱孝宗爲“皇考”，慈壽皇太后爲“聖母”，興獻帝、後爲本生父母，不稱“皇”。由此世宗對楊廷和懷恨在心，君臣關係不斷惡化。嘉靖三年（1524年）正月，世宗允許楊廷和退休，將其罷歸故里新都，但又批評他因爲意見不和就辭職，不是做大臣的所爲。許多大臣上書請皇上挽留楊廷和，嘉靖帝不加理會。楊廷和離開內閣不久，世宗即命大臣們商議稱孝宗爲“皇伯考”。於是，楊廷和之子楊慎率羣臣伏闕哭爭，結果180人遭到杖責，楊慎發配雲南，永不起用。接着，王邦奇誣陷楊廷和及其次子兵部主事楊惇、婿金承勳、鄉人侍讀葉桂章等互爲朋黨，把他們全部抓捕。後來由於沒有罪證，只得放出。嘉靖七年（1528年），世宗《明倫大典》編成，重定議禮諸臣之罪，共逮捕了134人，楊廷和被定爲罪魁，退休在家的他被削職爲民。次年六月，楊廷和病故於四川新都縣，享年71歲。

楊廷和執掌朝政期間，革除弊政，減輕漕糧和賦稅，取消團練，重整邊兵，遣返宮女樂人，釋放無辜囚徒，裁減冗兵冗員，誅殺爲亂朝政的邊帥，使朝野爲之一新。他還捐資爲家鄉築堰開渠、維修城牆、重培寶光寺等，做了許多好事、善事。他死後不久，有一次嘉靖帝問大學士李時：“太倉儲存了多少糧食？”李時回答說：“夠用幾十年呢。都是當初陛下下詔裁革冗員以後積累的。”嘉靖帝聽了以後感慨地說：“這都是楊廷和的功勞啊！”穆宗隆慶年初，穆宗爲楊廷和平反昭雪，追復舊官，並贈太保，諡文忠。楊廷和一生博學鴻毅，光明正大，積極倡導力行“新政”，對明朝之中衰起到了一定的振治作用。生平著有《楊文忠公三錄》、《石齋集》傳世。亦善書，筆法工整。