在血脂檢測和干預應趁早，non-HDL-C或將替代LDL-C？

百年膽固醇理論奠定了血脂異常是冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）罪魁禍首，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的“一哥”固若金湯。近來，《柳葉刀》上刊登的一篇關於非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）的文章向“一哥”發出挑戰。

現下，10年ASCVD 發病風險評估模型被廣泛使用，對於ASCVD 10年發病危險爲中危且年齡小於55歲者，《中國成人血脂異常防治指南》亦提倡評估餘生危險。

但至今爲止關於血脂濃度及降脂治療與更長期的心血管疾病發病率的相關性的數據並不多，《柳葉刀》上這篇研究嘗試彌補這一長期數據的缺乏。

話不多說，先來看看文章說了些什麼。

研究方法

該研究納入了來自歐洲、澳大利亞和北美等19個國家39884名基線狀態無心血管疾病的研究對象，其中女性佔48.7%，平均年齡51歲，中位隨訪時間爲13.5年，最長隨訪時間爲43.6年。

主要複合終點爲發生心梗、不穩定型心絞痛等冠心病事件或缺血性卒中。在此風險評估和風險建模研究中，對non-HDL-C [非-HDL-C=TC-HDL-C，可理解爲除高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以外具有促動脈粥樣硬化作用的脂蛋白總和] 進行性別多變量分析，並根據年齡、性別、隊列和心血管危險因素進行校正，創建了一個心血管疾病長期風險的評估模型來估計75歲之前心血管疾病事件的概率。

研究結果

隨着non-HDL-C水平升高，30年ASCVD風險逐漸增加，且呈累積效應（圖1）。研究發現non-HDL-C≥ 5.7 mmol/L者30年ASCVD風險是non-HDL-C<2.6 mmol/L者的3-4倍（女性：33.7% vs 7.7%；男性：43.6% vs 12.8%）。對於整體人羣而言，無論男女，隨着non-HDL-C水平升高（＞2.6 mmol/L），30年ASCVD風險也在升高。在年齡<45歲的人羣中，non-HDL-C水平升高與ASCVD的相關性最明顯，non-HDL-C水平≥ 5.7 mmol/L的男性30年ASCVD風險爲non-HDL-C水平<2.6 mmol/L者的4.6倍，女性爲4.3倍。而在年齡>60歲的人羣中，與non-HDL-C水平<2.6 mmol/L者相比，non-HDL-C水平≥ 5.7 mmol/L的男性和女性，30年ASCVD風險分別爲其1.8倍和1.4倍（圖2）。該研究創建了一個在不同non-HDL-C水平、無心血管疾病的人羣中進行長期ASCVD風險評估以及計算早期降脂干預的潛在獲益的模型。如non-HDL-C水平降低50%，75歲前發生心血管疾病的風險將顯著降低，且越早干預，心血管獲益越顯著，這提示年輕人或可從膽固醇管理治療中獲益最大。例如（圖3），一名年齡<45歲、non-HDL-C水平爲3.7-4.8 mmol/L、至少有兩個心血管病危險因素的男性，如果non-HDL-C水平降低50%，其長期心血管風險可從28.8%下降至6.4%（而對於類似的女性，長期心血管風險可從15.6%降至3.6%）。

圖1：累積心血管疾病發病率與non-HDL-C的關係

圖2：年齡、性別與non-HDL-C和心血管疾病的相關性

圖3：長期心血管疾病風險預測與降脂效益模型

研究結論

該研究表明non-HDL-C水平與長期ASCVD風險密切相關，這將對ASCVD一級預防策略有所幫助。

Q1：LDL-C“一哥”地位不保―non-HDL-C或將替代？

30餘年來LDL-C始終是各大指南推薦的首要降脂目標，而non-HDL-C直至近5年纔開始小荷才露尖尖角。

目前多部國際指南如2018年美國心臟協會（AHA）新版膽固醇管理指南、2019年歐洲心臟病學會（ESC）新版血脂異常管理指南及我國成人血脂異常防治指南均推薦LDL-C爲首要干預目標，非-HDL-C可作爲次要干預靶點。

國際上也有不同的爭議及觀點，如2017年美國內分泌學會（ACE）發佈的血脂異常管理與動脈粥樣硬化預防指南，則推薦載脂蛋白B（Apo B）作爲最佳檢測手段和首要治療目標，LDL-C爲次要靶標。

而2015年美國國家脂質協會（NLA）發佈《以患者爲中心的血脂異常管理建議》中認爲non-HDL-C是更爲全面的膽固醇相關風險評估指標和主要治療目標，優於LDL-C，Apo B相關脂蛋白膽固醇水平（包括non-HDL-C和LDL-C，稱爲致動脈粥樣硬化膽固醇）升高是動脈粥樣硬化的根源，推薦non-HDL-C作爲第一目標，Apo B可以考慮作爲次要目標，因爲它通常是剩餘風險的標誌。

流行病學研究表明，non-HDL-C和Apo B高度相關，在預測健康人羣和冠心病患者心血管疾病風險方面優於LDL-C。

對臨牀試驗數據的分析顯示，冠狀動脈粥樣硬化體積的變化與non-HDL-C的水平的關係比與LDL-C水平關係更加密切。

近期發表於《JAMA Cardiology》進一步支持了non-HDL-C可能比LDL-C更能反映動脈粥樣硬化性脂蛋白的總體負荷的觀點。

該遺傳學研究在近1.7萬接受冠狀動脈造影（CAG）和冠脈鈣化評分（CAC）評估的冰島成年人中計算每個參與者的non-HDL-C、LDL-C、HDL-C和甘油三酯水平的遺傳評分，採用孟德爾隨機化方法評估個體脂質特徵對冠狀動脈粥樣硬化程度的影響。

分析揭示基因預測的non-HDL-C水平增加與阻塞性冠心病（尤其多支血管病變、三支病變）的發生顯著相關，即使考慮到與LDL-C的相關性，基因預測的non-HDL-C水平仍然與阻塞性冠心病和冠狀動脈鈣化程度相關，這種關聯性強於基因預測的LDL-C水平。

學術百家爭鳴是件好事，任何一種靶點都自有依據，但也自有不足，無論是LDL-C還是non-HDL-C誰作爲首要目標，抑或是不設降脂目標，降脂纔是“王道”，側重點不同，選擇的靶標就可能有差別。

LDL-C和non-HDL-C均能代表膽固醇水平的下降，而膽固醇水平降下來就能夠預防ASCVD，兩者可同時關注。

比如臨牀上我們經常會碰到LDL-C嚴格控制的支架患者再次心梗，這時候我們可以通過檢測Apo B等進一步評估剩餘風險，進一步制定該患者的膽固醇管理方案。

Q2：趁早檢測和干預膽固醇，遠離心血管疾病？

前有文章提倡可將LDL-C降至兒童水平，建議成年早期開始調脂藥物干預，終生維持LDL-C 70-80 mg/dL的理想水平，或可規避心肌梗死風險。後有對他汀類、PCSK9抑制劑安全性以及“無下限”的血脂水平安全性的擔憂。

作者給我們指了條明路：無需等到五六十歲纔開始檢測血脂譜，年輕的時候就應檢測膽固醇水平，在越年輕的時候發現膽固醇水平升高，就越有可能將心血管損害降低到最小，即“早檢測、早發現、早干預、高獲益”。

當然拋開安全談獲益是不可取的，風險-獲益分析必不可少。比如早期干預還需要考慮長期用藥的風險，對於幾十年的長期治療，尚無隨機對照試驗的長期安全性數據。再比如還需考慮長期用藥的經濟負擔，這是一項長期健康投資，在一個健康的人羣中推廣未必會有“粉絲”。

但是，有一點是可以確定的，健康的心血管生活方式是每個人都可以盡力而爲的，飲食控制及運動是膽固醇管理的重要環節。我們可以通過堅持控制飲食和改善生活方式（比如少喫含飽和脂肪酸和膽固醇的食物、減脂、運動，戒菸、限酒等等）來預防ASCVD。

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