星光闪烁！2020年胰腺癌学术进展超全盘点

*仅供医学专业人士阅读参考

胰腺癌作为“癌中之王”死亡率高，复发转移率高，发病率也逐年增高，而单纯化疗、手术、以及放疗等诊疗手段对总体预后改善有限，在历经了栉风沐雨的坎坷后，2020年胰腺癌的免疫治疗、靶向治疗、系统化疗方面均可见点点星光闪烁。

一、胰腺癌的免疫治疗

进展一：吉西他滨+白蛋白紫杉醇vs吉西他滨+白蛋白紫杉醇+度伐利尤单抗+Tremelimumab一线治疗转移性胰腺导管腺癌的随机Ⅱ期研究结果

吉西他滨联合白蛋白紫杉醇和FOLFIRINOX是转移性胰腺癌的标准一线治疗方案，免疫检查点抑制剂在具有错配修复缺陷的患者之外显示出较低的有效性。免疫抵抗的机制可能与肿瘤相关成纤维细胞以及肿瘤微环境因素相关，而白蛋白紫杉醇联合吉西他滨可能会逆转免疫抵抗。

度伐利尤单抗（D）和Tremelimumab（T）分别为IGg1单克隆抗体和CTLA-4抗体。Ib期研究在安全导入期入组了11例转移性胰腺癌患者接受了AG（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）方案联合D+T免疫治疗，未显示出任何严重的毒副作用，显示D+T是安全的。

II期研究中对入组患者进行了循环游离DNA（cfDNA）分析，180例患者中有174例提供了基线血液样本，172例微卫星稳定（MSS），1例无法评价，1例高度微卫星不稳定（MSI-H）[病例血浆肿瘤突变负荷（TMB）=52.9 muts/Mb]。

研究结果表明：主要研究终点总生存期（OS）为AG组8.8个月vs试验组9.8个月；次要研究终点无进展生存期（PFS）为AG组5.4个月vs试验组5.5个月；ORR AG组23.0%vs试验组30.3%，均无显著的统计学差异。

吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案基础上联合D和T并没有显著改善患者的OS、PFS和ORR；试验组的疾病控制率有改善的趋势；目前正在进行进一步的研究，以评估可能预测这种情况下免疫敏感性的生物标志物。

进展二：阿替利珠单抗联合PEGPH20二线治疗胰腺癌的开放标签、随机Ib/II期研究

胰腺癌由于其致密基质、抑制性免疫微环境的特点，免疫单药治疗似乎步入绝境，但联合治疗又开启了希望之门。阿替利珠单抗可抑制PD-L1与其受体PD-1和B7的结合，从而恢复肿瘤特异性免疫；胰腺癌间质丰富，以透明质酸成分为主，有基础研究表明抑制间质透明质酸酶活性可增加化疗敏感性，聚乙二醇化重组人透明质酸酶（PEGPH20）是一种工程酶，能够分解细胞外基质的透明质酸（HA）成分。

MORPHEUS-PDAC是一个全球性、开放标签、随机、在二线（2L）胰腺导管腺癌（PDAC）患者中开展的Ib/ll期试验，其中包括阿替利珠单抗+PEGPH20组对比化疗（吉西他滨+白蛋白紫杉醇或mFOLFOX6）组。

中期分析显示，阿替利珠单抗+PEGPH20对照化疗，ORR为6.1%vs 2.4%，中位PFS为1.5个月 vs 2.5个月；中位OS为7.1个月vs 7.0个月。阿替利珠单抗联合PEGPH20并未呈现出令人满意的疗效。安全性方面，阿替利珠单抗+PEGPH20组中最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为肌痛和外周水肿，但大多数为1~2级。

进展三：COMBAT研究：CXCR4拮抗剂BL-8040联合帕博利珠单抗和化疗

动物实验表明：PD-1/L1抑制剂与CXCR4抑制剂联合使用存在协作增效性。COMBAT试验分为两部分进行，第一部分是验证BL-8040+帕博利珠单抗作为后线治疗的安全性和初步疗效。这部分试验总共有29名患者参与，BL-8040+帕博利珠单抗的整体疾病控制率为34.5%，只有一名患者达到客观缓解。但分析数据显示，疗效主要体现在二线治疗的16名患者当中，他们的中位生存期达到7.5个月，明显优于此前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案的生存期（6.1个月）。

基于这些结果，研究团队在试验第2部分专门入组了22名吉西他滨一线治疗后，病情出现进展的转移性胰腺癌患者，在BL-8040+帕博利珠单抗的基础上，加用伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙的三药化疗方案进行治疗。22名患者中有7名实现部分缓解，ORR为32%，而中位缓解持续时间达到了7.8个月，明显优于单纯化疗。10名患者治疗后未出现病情进展，整体的疾病控制率达77%。

虽然看似用药很多，但22名患者中只有两名因为副作用明显而停药，3-4级的严重不良事件以腹泻和乏力为主，发生率也比较低。因此研究团队认为，治疗方案也是安全可耐受的。

本研究并没有公布试验第2部分的OS、PFS结果，BL-8040和PD-1抑制剂的联合用药的疗效还有待后续数据和试验揭晓。

进展四：CXCL12抑制剂NOX-A12和帕博利珠单抗治疗MSS型转移性结直肠癌或胰腺癌患者的I/II期研究

NOX-A12（olaptesed pegol）是趋化因子CXCL12（SDF-1）的一种新型抑制剂，正在研究用于治疗不同的实体瘤。NOX-A12与CXCL12结合，可阻止趋化因子与其受体CXCR4和CXCR7的受体结合，并通过中和锚定结构域阻断趋化CXCL12浓度梯度的形成。免疫检查点抑制剂促进T细胞介导的癌细胞杀伤，但只有一部分患者从治疗中获益。这种限制的一个原因被认为是局部高浓度的CXCL12将免疫细胞从肿瘤微环境（TME）中排除。在结直肠癌研究小鼠模型以及体外肿瘤/基质球体中，NOX-A12与PD-1检查点抑制显示出协同作用。

研究结果表明：在既往多线治疗失败、免疫系统受损、肿瘤负荷高、微卫星稳定的转移性胰腺癌和结直肠癌患者中，NOX-A12+帕博利珠单抗显示出诱导免疫应答效应，25%的患者达疾病稳定；与既往治疗相比，35%的患者治疗时间延长。

组织和临床反应与CXCL12抑制后Th1样组织反应性相关；T细胞在反应组织中表现出聚集并向肿瘤细胞定向移动。

中位PFS为1.87个月，6个月OS率为39%，12个月OS率为20%。其中3例病情稳定患者（占研究人群的15%）存活一年以上。

这项研究也支持CXCL12对免疫抵抗的治疗作用。CXCL12大量存在于肿瘤病灶中。肿瘤组织中CXCL12中和的程度与Th1免疫应答和疾病稳定相关。

总之，研究证明了CXCL12抑制和免疫检查点抑制的组合是安全的，允许探索进一步的组合方法，如在既定的标准治疗方案中添加NOXA12和帕博利珠单抗。

▎ 点评：

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南仅推荐帕博利珠单抗可作为微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的体质状况较差的晚期胰腺癌患者的一线、二线治疗。胰腺癌的系统治疗还是以化疗为基础，免疫治疗仅用于特定的晚期胰腺癌。

回顾2020年胰腺癌免疫治疗相关进展：

AG方案基础上联合Durvalumab和Tremelimumab并未改善患者生存，但是有改善疾病控制率的趋势；
阿替利珠单抗联合PEGPH20并未呈现出令人满意的疗效；
CXCR4拮抗剂BL-8040联合帕博利珠单抗/化疗单抗的初步数据令人满意，CXCL12抑制剂NOXA12联合帕博利珠单抗整体来看也是安全的。

趋化因子抑制剂联合免疫治疗在胰腺癌中的应用价值未来值得进一步探索，整体而言，在化疗的基础上联合免疫检查点抑制剂呈现出令人期待的趋势，后续尚需大规模临床研究加以验证。

二、胰腺癌的靶向治疗

进展一：评估奥拉帕利维持治疗胚系BRCA突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌患者亚组的临床获益：III期POLO试验

III期POLO试验显示，在铂类药物化疗（PBC）期间未发生进展的gBRCA突变的转移性胰腺癌患者中，奥拉帕利维持治疗组的mPFS显著长于安慰剂组（HR=0.53，95%CI：0.35-0.82；7.4个月 vs 3.8个月）。POLO研究的主要终点（基于首次报告的全分析集）表明，与安慰剂相比，胚系BRCA突变的转移性胰腺癌接受奥拉帕利维持治疗后疾病进展的风险显著降低47%（HR=0.53，95%CI：0.35-0.82；p=0.004）

2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上又对POLO试验的所有亚组、敏感性和多变量进行了分析，结果表明与安慰剂相比，奥拉帕利维持治疗降低疾病进展风险，与主要终点一致。无论临床因素、地理位置或其他基线因素如何，与安慰剂相比，奥拉帕利维持治疗在铂类药物化疗期间未发生进展的携带生殖系BRCA1和/或BRCA2突变的转移性胰腺癌患者中，显示了一致、显著的PFS获益。没有证据表明POLO研究存在常见类型的研究设计偏倚。

进展二：KRAS探索

80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变，相比KRAS突变型（MT）胰腺癌（PC），野生型（WT）有更丰富的靶点异常（诸如：BRAF、ALK、ROS1、NRG1、MSI-H等），提示可能获益于靶向治疗；KRAS野生型（WT）有更高的TMB和MSI-H，伴低成纤维细胞丰度和被活化的先天免疫微环境状态，都提示着可采取独特的免疫治疗策略。依据这些发现，可将PC病人按DNA和RNA的特征分型，以获得不同于传统治疗的机会。

KRAS G12D/V/R是最常见的突变类型，KRAS Q61的突变率与胃肠肿瘤类似。在接受基于5-氟尿嘧啶化疗的患者中：KRAS Q61亚组的PFS比KRAS G12D/V/R亚组更低；DDR缺失亚组的PFS更优。

在接受AG方案的患者中：KRAS Q61亚组的PFS没有显著差异；相比于KRAS G12D/R，KRAS G12V亚组的PFS略有降低。

RAS突变亚组的OS分析：G12D/V/R三组之间OS仅有微小差异；KRAS Q61与G12D有相似的OS；KRAS WT及DDR缺失患者的OS更长。

如预期一样，DDR突变肿瘤从基于5-氟尿嘧啶化疗中的获益最大；DDR突变和KRAS野生型的OS趋势更优；未来需要更多研究帮助优化KRAS Q61患者的治疗；目前正在开展多因素分析以确定不同KRAS突变亚型在各类治疗中的预后预测作用。

AMG510及MRTX849为代表的KRAS G12C抑制剂开创了KRAS靶点治疗的先河，为未来胰腺癌靶向治疗带来新的曙光；

进展三：CEND-1联合AG的I期临床研究

CEND-1可通过介导细胞内吞作用增强肿瘤药物递送且对正常组织无影响，进而增强抗肿瘤活性和/或减少副作用（改善治疗指数），目前的研究试图探索其与胰腺癌一线标准治疗联合的治疗方案。

该研究是一项开放标签、多中心、剂量递增、安全性、药代动力学和药效学研究。给药方案如下：1-7天接受CEND-1，然后在每28天周期的第1、8和15天联合AG方案，直至疾病进展每8周根据RECIST 1.1和CA19-9水平评估疾病进展评估药代动力学和生物标志物。

共29例患者完成首个治疗周期并接受疗效评估，研究结论表明：CEND-1联合AG方案耐受性良好，无剂量限制性毒性，总有效率为59%，疾病控制率为83%，中位治疗持续时间为7.4个月，表明CEND-1可提高抗肿瘤活性。目前正在进行其他药代动力学、药效学和生物标志物分析，尚需更大规模临床研究以确证疗效。

▎点评：

奥拉帕利在各个亚组中均显示可显著降低疾病进展风险，进一步证实了奥拉帕利维持治疗对于BRCA1和/或BRCA2突变患者可带来明显获益；
KRAS野生型胰腺癌具有更丰富的靶点异常，提示这类患者更可能从靶向治疗或免疫治疗中获益；
KRAS不同的突变型的OS有一定差异，未来需要更多研究证明不同KRAS突变亚型对各类治疗的影响以优化治疗策略；
AMG510及MRTX849为代表的KRAS G12C抑制剂开创了KRAS靶点治疗的先河，为未来胰腺癌靶向治疗带来新的曙光；
CEND-1作为全新的创新疗法，其与AG联合展现出良好的安全性和有效性，未来需更大规模临床研究以确证疗效。

三、胰腺癌的系统化疗

进展一：ESPAC-4：吉西他滨（GEM）联合卡培他滨（CAP）对比吉西他滨单药辅助治疗胰腺导管腺癌的多中心、国际、开放性随机对照III期临床研究：5年随访结果

ESPAC-4研究表明，吉西他滨联合卡培他滨相比于吉西他滨单药辅助治疗胰腺导管腺癌患者，显著提高了生存率。本研究的目的是评估ESPAC-4试验的长期生存结果。截至2020年2月24日，中位随访60个月，总死亡病例数531例，吉西他滨单药组280例，吉西他滨+卡培他滨组251例。

吉西他滨+卡培他滨组的中位OS长于吉西他滨单药组，且具有统计学差异（27.7个月 vs 26.0个月；HR=0.84，95%CI：0.70-0.99；P=0.049）。吉西他滨+卡培他滨组的中位无复发生存时间长于吉西他滨单药组，但二者无统计学差异（14.16月 vs 13.40月；HR=0.85，95%CI：0.73-1.00；P=0.069）。

进展二：白蛋白紫杉醇联合吉西他滨与吉西他滨单药辅助治疗胰腺癌的III期研究（APACT研究）：更新的总生存和地域分析结果

APACT研究评估白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨单药在可切除胰腺癌的疗效；虽然APACT研究并未达到预设的主要终点无病生存（DFS），但次要终点OS在白蛋白紫杉醇组有获益趋势（40.5 vs 36.2个月，P=0.045）。

APACT研究是目前规模最大、地域差异最大的可切除胰腺癌辅助化疗研究之一。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上报告了该研究的意向治疗（ITT）人群的最新OS结果，并按不同地域分析了结果。

生存结局与前期分析一致，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨组41.8月vs吉西他滨单药组37.7月（HR=0.82，95%CI：0.687-0.973；P=0.0232）；地域分析一致显示，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨组的OS在数值上更长：尽管某些情况下不均衡（利于吉西他滨），但白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的OS在数值上更长；安全性结局与之前报道的整体人群一致。

进展三：HALO 109-301研究：AG联合PEGPH20治疗晚期胰腺癌III期临床研究

透明质酸是胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤微环境中的主要成分，PEGPH20可以降解肿瘤透明质酸，重构肿瘤微环境；在PDAC模型中，PEGPH20显示出抗肿瘤活性，且能通过增加抗肿瘤药物的传输能力，进而改善疗效；一项随机Ⅱ期研究在转移性PDAC患者中，观察到PEGPH20+AG（PAG；PEGPH20+白蛋白紫杉醇+吉西他滨）方案有前景的疗效，且发现透明质酸累积可以作为一个生物标志物；这一Ⅲ期研究在透明质酸高的转移性PDAC患者中评估PAG方案的疗效。研究结果表明：AG联合PEGPH20不能改善OS和PFS。

进展四：脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂（NALIRIFOX）一线治疗胰腺导管腺癌患者：一项I/II期研究的长期随访结果

研究的疗效结果显示：中位PFS为9.2个月（95%CI：7.69-11.96），中位OS为12.6个月（95%CI：8.74-18.69）。BOR（最佳总缓解率）包括：1例完全缓解（CR，诊断为局部晚期III期疾病），占3%（1/32）；10例部分缓解（PR），占31.3%（10/32）；15例稳定疾病（SD），为46.9%（15/32）。BOR（CR+PR+SD）为81.4%。第16周时，71.9%（23/32）的研究患者实现了疾病控制。

安全结果显示：没有报告≥3级的疲劳或周围神经病变。32例研究患者中，有22例报告了≥3级的治疗期间出现的不良事件（TEAE），包括：中性粒细胞减少症（31.3%）、发热性中性粒细胞减少症（12.5%）、低钾血症（12.5%）、贫血（12.5%）、腹泻（9.4%）、恶心（9.4%）和中性粒细胞计数下降（9.4%）；6.3%的患者出现呕吐。8例患者报告TEAE导致奥沙利铂单独或全部四种研究药物停药（n=8/32），26例研究患者因不良事件需要调整剂量。该研究证实NALIRIFOX方案治疗胰腺癌安全有效，临床3期研究NAPOLI-3正在开展中。

▎点评：

回顾2020胰腺癌系统化疗进展，ESPAC-4研究5年随访结果表明吉西他滨+卡培他滨组的中位OS显著长于吉西他滨单药组，但是仅提高1.7个月（27.7个月 vs 26.0个月，P=0.049），两组的中位PFS无显著性差异；
APACT研究更新数据表明AG方案相比吉西他滨单药可显著改善ITT人群的中位OS（41.8月 vs 37.7月，P=0.0232），且在各个地域均体现出OS改善的趋势；
HALO 109-301 III期研究表明AG方案基础上联合PEGPH20可以提高患者的ORR，但是无法改善患者的生存期；
脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂(NALIRIFOX）方案的I/II期研究的长期随访结果呈现出令人满意的初步疗效，III期研究NAPOLI-3正在开展中。

结语

近年来靶向治疗、免疫治疗在多个瘤肿的临床治疗中飞速发展，显著改善了患者的预后。系统化疗目前仍是胰腺癌治疗的基石，2020年胰腺癌领域也公布了多项重要研究结果，这给胰腺癌的治疗带来了一线曙光。越来越多的临床试验在陆续开展，期待有更多的阳性结果为胰腺癌患者带来疗效及生活质量的双重改善！