來源：賽先生

2005年，馬歇爾（左）和沃倫（右）慶祝獲得諾貝爾獎。

撰文 | 劉瑩瑩

責編 | 邸利會

沒有徵得醫院倫理委員會的同意，連妻子也沒告訴（她絕不會同意），33歲的馬歇爾醫生默默地喝下了自制的細菌湯。

細菌名叫幽門螺桿菌，是從一位胃潰瘍病人提取培養而來。馬歇爾希望，老天保佑，喝了細菌湯，能染上胃潰瘍。

馬歇爾相信，胃潰瘍的病因絕不是人們一直認爲的壓力大、喫辣或者胃酸過多，而是因爲胃黏膜上寄居着這種螺旋形的桿狀細菌。

然而，別人都不信。

馬歇爾的論文被拒稿，即便接受了也一直拖着不發。同行批評他，說結論太初步，不成熟；也沒人信他的數據，甚至說不能重複——至於胃裏發現的這種細菌，估計是污染的雜菌或是某種無害的細菌吧。

他的這一結論被廣泛接受，歷經了十年的時間。

2005年，當他和長期的合作者沃倫獲得諾貝爾生理學與醫學獎時，距離他們的第一篇文章發表，過去了23年。他們做出這一發現並終被肯定，靠的是堅韌的意志和一些些的好運氣。

今天，我們知道，馬歇爾喝下的細菌的確是導致胃潰瘍的元兇。對於佔全球人口4%的胃潰瘍患者，這一喝太偉大了。

重要的會面

1951年，馬歇爾出生在西澳大利亞的佩斯，在一個充滿愛，氛圍寬鬆的家庭中長大。

1975年，24歲的馬歇爾從大學畢業，開始實習內科住院醫的訓練。那時，馬歇爾在醫學上並沒有特別明確的目標，他對所有臨牀醫學都感興趣，包括老年學、腫瘤、風溼病，而且對結合臨牀醫學的科研更感興趣。

三年後，馬歇爾開始了專業醫生規培。爲了在心臟和開胸手術上獲得更多經驗，他來到了佩斯皇家醫院。

上世紀80年代，作爲醫生規培計劃的一部分，佩斯皇家醫院鼓勵員工開展研究項目。1981年的下半年，30歲的馬歇爾開始在醫院的胃腸病科輪轉。也就是在這裏，他遇到了病理學家羅賓 · 沃倫（Robin Warren）博士，從此踏上了科學發現的征程。

馬歇爾問他的上司，是否有胃腸病項目可以做。恰好，上司手裏有一張沃倫給他的病人名單。沃倫在這些病人的胃活檢中觀察到了彎曲樣細菌，正需要人追蹤病人，看看他們到底得了什麼病。

名單上的一個病人引起了馬歇爾的注意。

他在住院部見過這個病人，她有嚴重的胃疼，但診斷不出是什麼問題，當時馬歇爾將她退回到了精神科，建議服用抗抑鬱藥物。唯一不正常的地方就是，這個病人的胃有點紅，還有沃倫在胃活檢上發現的細菌。

馬歇尓立刻約見了沃倫，兩個人在病理室第一次會面，沃倫向馬歇爾展示了他見過的彎曲細菌，並解釋了胃黏膜的組織病理學。

也許和後來許多日子一樣平常，但那個下午，具有熱情的、不受教條約束的馬歇爾，和更資深的、等待探索的沃倫，彷彿命中註定，走到了一起，導致了澳大利亞醫學史上，乃至是世界醫學史上最重大的發現之一。

除了與沃倫的相遇，佩斯皇家醫院胃腸病科人員，可以爲他們提供胃病患者的標本，醫院的微生物科人員，願意爲科學研究提供病人和資源。同時，靈活的胃鏡檢查已經成爲一種廣泛使用的臨牀程序，併爲獲得新的標本進行研究提供了手段。

彙集了天時、地利、人和，粘膜革蘭氏陰性細菌的存在很快便被證實，但接下來的培養細菌，所有的嘗試都失敗了。

好運降臨

此後，馬歇爾投入大量時間，分離這個螺旋狀細菌，試圖體外培養以證實它的存在和致病可能。

由於當時認爲這種細菌非常接近於彎曲菌屬，所用的培養條件也是根據彎曲菌確定的。起初，常規對胃活檢標本只培養兩天，連續30個胃活檢標本的培養均未發現細菌生長，培養皿就被扔掉了。

1982年的復活節，一個偶然性的機遇正在降臨。

復活節的假期從4月9日的週五開始一直要持續到下週一。可在假期裏，技術員們又正趕上醫院裏另外一種細菌的爆發，週六就沒去處理培養皿。

復活節假期後，馬歇爾和沃倫一上班就驚喜地發現，培養基上長滿了許多彎曲菌樣的菌落。以後的工作表明該細菌生長非常緩慢，最佳培養時間是3~5天。前面30個標本未能培養出該細菌，是因爲培養皿僅孵育了兩天，就被過早丟棄了。

馬歇爾分離培養出來的細菌，就是現在被廣泛研究的革蘭氏陰性、微需氧螺形桿菌—幽門螺桿菌。

他們將發現寫成了論文，並提出了胃潰瘍和胃癌是由這種細菌引起的假說。這一年，馬歇爾31歲，沃倫43歲。

自我人體試驗

1982年末，馬歇爾離開了佩斯皇家醫院，去西澳大利亞的弗里曼特爾醫院（Fremantle Hospital）任職。又一次，馬歇爾來到了正確的位置上。

弗里曼特爾醫院的工作人員，知道馬歇爾在皇家珀斯醫院的研究，鼓勵他繼續。雖然沒有正式的基金，醫院承擔了他所有的工作費用。

在弗里曼特爾醫院那兩年的時間，馬歇爾非常高產。他和同事們設計出了第一種有效的治療方法，解決了抑酸劑（多年來用於治療胃炎和消化性潰瘍病）治療胃病還會復發這個困擾臨牀二百年的難題。此外，他還開發了早期的胃潰瘍檢測。

但是，1984年註定是艱難的一年，馬歇爾多次嘗試感染動物模型，屢屢失敗。

僅有少數人對此表示出了興趣和支持。更加令人沮喪的是，馬歇爾的大部分工作都被拒絕發表，甚至被接受的論文也被嚴重推遲。與此同時，批評的聲音不絕於耳，很多人認爲他的結論爲時過早。

之所以馬歇爾的發現未得到重視，甚至遭到懷疑、否定，是因爲當時主流的觀點認爲，胃內是極酸環境，沒有細菌能在動物的胃液中生存，因而胃是一個無菌器官。

與此同時，馬歇爾通過實驗成功治療了多年患有胃潰瘍的病人。一些患者推遲了手術，還有的患者經過兩週的抗生素和鉍療程，就不再需要手術了。

馬歇爾已經提出了這樣的假設：這些細菌是引起消化性潰瘍的原因，並且是患胃癌的重大風險。

“如果我是對的，那麼潰瘍病的治療將發生革命性的變化。這種病會變得非常簡單，並且可以治癒，而且會大大降低治療成本。在我看來，爲了患者的利益，這項研究必須迅速進行。這種對醫學的緊迫感和沮喪感部分是由於我的性格和年齡。但是，主要原因還是現實，我急迫需要證明這一理論，以便爲世界各地數百萬患有潰瘍的人提供治療”，馬歇爾在自傳中寫道。

由於對工作的負面反應越來越沮喪，馬歇爾意識到必須要有動物模型，別無選擇之下，他決定用幽門螺桿菌感染自己。

馬歇爾本以爲喝下細菌湯怎麼也會等好幾年纔會發病。不料，僅僅三天之後，他就感到了噁心，母親也注意到他有口臭。在第5至8天，他出現了嘔吐。第8天，他進行了內窺鏡檢查，顯示出嚴重的胃炎，進行活檢後，還分離培養了胃裏的幽門螺桿菌。第14天，他進行了第三次內窺鏡檢查，並開始服用抗生素。

這項自我感染的實驗發表於1985年的《澳大利亞醫學雜誌》，是該雜誌引用最多的文章之一。

十年時間說服同行

從1983年至84年，馬歇爾雖然沒有和沃倫繼續合作研究，但是他們私下一直會面，討論投稿的文章。馬歇爾將他進行人體的實驗結果分享給了沃倫，沃倫同樣非常激動。

第二天一早，沃倫接到美國一位記者的電話，當被問到“您怎麼知道它是一種病原體，而不是無害菌？”的常見問題時，沃倫回答說“我知道是因爲馬歇尓用這種菌感染了自己，差點就死了”。

與沃倫交談的新聞記者是個小報記者，這種奇聞軼事正合他的胃口。第二天，以“豚鼠醫生髮現了潰瘍的新療法……及其病因”的報道便出現了。

這一奇葩的報道，又成爲了改變馬歇爾人生的另一個機緣。不斷有美國的患者聯繫馬歇爾，他們都讀過這個故事，急於接受治療。馬歇爾可以提供幫助，事實上早在1984年，他就在美國通過代理方式治療患者了。

更加重要的是，這篇文章被美國寶潔公司的微生物學家（Mike Manhart）關注到了，他意識到馬歇爾的發現，對寶潔的巨大經濟潛力。寶潔公司後來爲馬歇爾的大部分工作申請了專利，還幫助他獲得了有關診斷程序的專利。此外，寶潔公司爲馬歇爾提供了資金，能夠讓他順利在美國重複實驗結果，推動研究。

隨後，馬歇爾離開了澳大利亞，前往美國。當時，他認爲用不了2~3年的時間，就能使世界相信抗生素可以治癒大多數胃病。

在美國弗吉尼亞大學的十年，馬歇爾擴展了他的研究，尤其是在治療和診斷領域。

回憶那段時間，馬歇爾說，“儘管許多人稱我爲狂熱分子，但我仍然是治療的倡導者。對於家庭來說，這段時間很艱難，尤其頭幾年，財務狀況窘迫，但是我們過的很快樂。我不斷收到接受治療的患者的來信，這些患者從一生的痛苦和混亂中解脫了出來。”

從1990年代初，接受馬歇爾觀點的潮流纔開始湧現。到1992年，馬歇爾參加會議，獲得的讚美之聲，不亞於之前的批評。

1994年2月，美國國立衛生研究院在華盛頓特區召開了一次共識會議，聲明指出，治療十二指腸和胃潰瘍的關鍵是幽門螺桿菌的檢測和根除。

“我已經等了十年了，直到今天，才得以實現自己的目標，我感到寬慰和滿足。幾年前，我就提出了假設，並進行了檢驗、證明，現在它已被官方接受。”馬歇爾回憶當時的心情說。

1996年，馬歇爾返回澳大利亞佩斯，仍繼續研究幽門螺桿菌，並在西澳大利亞大學管理一個分子生物學實驗室。沃倫則一直留在澳大利亞佩斯皇家醫院。在馬歇爾和沃倫的發現發表後，全球範圍內相關研究急劇升溫，有關幽門螺桿菌的論文不計其數。

2005年，馬歇爾和沃倫因在幽門螺桿菌方面的開拓性工作，被授予諾貝爾生理學與醫學獎。此時，距離他們第一篇文章發表，已經過去了23年。