來源：八點健聞　

一邊是百萬患者的呼聲；一邊是此起彼伏的質疑之聲。FDA在兩難中猶豫不決，直到按照規定不得不做出決定的這一天，才最終宣佈，批准該藥上市。

6月7日，踩着最後的“死線”，渤健的一種新藥Aduhelm（又名Aducanumab）獲美國食品和藥品管理局（後文稱FDA）批准，用於治療阿爾茲海默病。

這是近20年來，首個獲FDA批准的阿爾茲海默病新藥——上一個出現在2003年。

根據FDA藥物評估和研究中心主任Patrizia Cavazzoni博士所說，這款藥是首個影響潛在病程的治療方法——此前的藥物僅僅能針對症狀進行治療，但無法延緩疾病的進程。

儘管FDA宣稱Aduhelm相比現有療法，“具有有意義的治療優勢”，但是做出這個決定，卻是一個無比艱難的過程。

由於數據“不充分”且“相互矛盾”等原因，Aduhelm遭到了很多學者、醫生和保險公司的強烈反對。

在評估Aduhelm有效性的兩項研究中，隨着用藥劑量的增加和時間的延長，其中一個試驗組確實出現了β蛋白斑塊——一種可能的導致阿爾茲海默症的病因——減少的情況，另一組組卻沒有。這也是引起科學界巨大爭議的原因。

有醫生公開表示，即使批准上市，他也不會給病人用。

在一次激烈的會議上，有FDA諮詢委員會建議不批准該藥，並嚴厲斥責FDA工作人員“過於積極的觀點”。

在那次會議上，約翰霍普金斯大學彭博公共衛生學院的流行病學家Caleb Alexander直指，批准這種藥物上市“將完全破壞我們的監管體系”。

一邊是百萬患者的呼聲；一邊是此起彼伏的質疑之聲。FDA在兩難中猶豫不決，直到按照規定不得不做出決定的這一天，才最終宣佈，批准該藥上市。

作爲不可逆轉、漸進的腦部疾病，阿爾茲海默病可以破壞記憶和思維，還會使患者失去語言、行動等能力。

在美國，這種疾病有超600萬患者，並且是第六大死亡原因；在中國患者羣更是達到了千萬級別。另據國際阿爾茨海默病協會預估，隨着人口老齡化持續推進，到2050年，全球患者人數將達到1.5億人。

△ 杭州某醫院，一位阿爾茲海默症患者在走廊盡頭看窗外的風景。圖片來自視覺中國。

龐大患者羣的背後是巨大的市場空間。

阿爾茲海默病的治療藥物，早就是全球研發熱門，衆多知名藥企前仆後繼進入這一領域，最終都鎩羽而歸。其背後的一個重要原因，就是病因仍然成謎。

科學界針對阿爾茲海默病的成因有多種假說，圍繞這些假說有不同的藥物開發。Aduhelm就是根據“β類澱粉蛋白”假說研發的結果。

Aduhelm是一種單克隆抗體，可以與澱粉樣蛋白沉積結合，激發免疫反應，進而清除沉積的蛋白斑塊。

而根據紐約時報消息，此前，爲了測試這一假說，曾經做過超過25項臨牀試驗，最終都宣告失敗了。這也給“β類澱粉蛋白”假說和Aduhelm等藥物的前途蒙上了陰影。

如果Aduhelm可以經受住臨牀考驗，不僅一度被推翻的“β澱粉樣蛋白假說”能起死回生，自身的“錢途”也不可限量。

不過，藥品獲批並非“高枕無憂”。FDA表示，根據“加速審批”的規則，FDA要求渤健進行新的隨機對照臨牀試驗以驗證臨牀效益。如果該試驗未能驗證臨牀效益，FDA可能會啓動程序，撤銷對該藥物的批准。

Aduhelm的定價仍然沒有正式公佈，已有衡量新藥價值的非營利性機構，根據初步分析認爲，如果該藥年均費用在2500美元至8300美元之間，則它還是具有成本效益的。這一評估結果，將爲保險公司拒絕使用該藥提供支持。

Evercore ISI的分析師認爲，如果該藥年均費用1萬美元，則即使是價格和物流方面仍有挑戰。Aduhelm僅在美國，就有可能爲渤健帶來50億美元到60億美元的銷售額。

FDA史上最具爭議的決定之一

渤健（Biogen）與衛材（Eisai）聯合開發的新藥獲得FDA的有條件批准固然有里程碑上的意義，但也是FDA史上最具爭議的決定之一。

科學界對於新藥Aduhelm的爭議主要集中在三點，一是渤健臨牀試驗數據的不連續性和不充分性；二是渤健後期與FDA展開的密切合作，讓人質疑其結果的公平性；三是新藥的潛在副作用令醫生們擔憂。

1991 年，有學者提出類澱粉蛋白假說，認爲可能是β類澱粉蛋白（Aβ）在大腦堆積導致阿爾茨海默病。而渤健的Aduhelm是一種單克隆抗體，旨在去除β- 澱粉樣蛋白。由於此前許多減少澱粉樣蛋白的藥物在試驗中未能減緩症狀，所以學界尤其關注Aduhelm數據的可信度。

如果被證實有效，它將支持一個長期存在的、未經證實的理論，即如果足夠早的用藥攻擊澱粉樣蛋白，會對阿爾茨海默症患者有所幫助。

2015年，當Aduhelm進行的一項評估安全性的小型早期試驗顯示澱粉樣蛋白減少並暗示它可能會減緩認知能力下降的症狀後，人們彷彿看到了新藥研發的曙光，市場爲之振奮。

緊接着，FDA做了第一個有爭議的決定：允許渤健跳過第2 階段試驗，直接進行兩項第3 階段試驗，每個試驗約有1，640 名患者參與。通常二期試驗可以幫助研發者確定如何在藥品的安全性和有益性之間取得平衡。根據規定，新藥一般需要通過兩項大型臨牀試驗，證明其有效性後纔可能被FDA批准。

然而，在2019年3月，有獨立數據檢測機構稱新藥的數據看起來似乎並不起效，渤健的兩項三期臨牀試驗隨後戛然而止。這導致有37%的受試者未能完成長達78周的臨牀試驗項目。

出乎意料的是，渤健在同年10月再次向FDA提出新藥審批的申請，理由是公司重新評估了受試者數據，並認爲試驗對患者有益處。

值得注意的是，雙方的數據樣本並不相同。監測委員會的數據樣本是在2018年12月26日之前完成兩項試驗的共計1748人，而渤健提供的補充數據則來自在2018年12月26日之後到2019年3月該試驗被宣佈無效之前，318位完成78周試驗的受試者的數據分析。

渤健表示，在後一次試驗中，其中一組試驗表明，使用最高劑量使患者認知能力下降速度降低了22%，使用低劑量患者在臨牀表現上與對照組沒有太大差別；而另一組試驗中，和服用安慰劑的患者們相比，使用不同劑量的Aduhelm治療並未帶來益處。

這樣的結果顯然難以讓醫學界信服。

臨牀神經學家、一項試驗的現場首席研究員大衛·諾普曼博士說，“當一項研究結果爲正面，而另一項相同的研究結果爲負面時，我認爲你不需要一個博士學位就能判斷出這個統計數據是不具說服力的。”

即便渤健的數據存在諸多爭議，也有研究者認爲新藥試驗的總體數據有一定積極意義，或許可以爲阿爾茨海默症的治療提供新的思路。

“該領域（臨牀試驗）從先前的研究中學到了很多東西，我們可以將這些知識應用到未來試驗的設計中，”紐約長老會醫院阿爾茨海默病預防診所主任Richard Isaacson博士說。

2020年7月，渤健向FDA提交了提交生物製劑許可申請。同年11月，FDA發表了一份與渤健的聯合調查，表明該機構的大多數審查員認爲證據令人信服。

然而短短兩天之後，一個由11名醫學專家組成的外部顧問委員會在聽取了FDA神經科學辦公室主任比利·鄧恩博士對渤健新藥的報告之後，嚴厲駁斥了FDA對Aduhelm持支持態度的論點。與會的11名科學家在長達七小時的線上會議之後，不約而同的對該藥物的有效性持負面或保守意見。有8人投票認爲，僅憑一項成功的試驗難以證明藥物的有效性。

除了數據上的自相矛盾和不連續性讓學者們對於新藥生疑，Aduhelm的潛在副作用同樣令許多此領域醫療工作者憂心。渤健的公開數據顯示，大約40%的受試者在注射高劑量Aduhelm後腦腫脹或出血的情況。雖然這通常沒有症狀，但一些患者會出現意識模糊、定向障礙和跌倒的情況。這個副作用也促使高劑量組中6%的受試者終止試驗。

雖然FDA的最終決定並不受到顧問委員會的制約，但是對於Aduhelm的諸多爭議還是促使FDA在今年1月要求渤健提供進一步的臨牀試驗的數據和分析等補充資料，並將該藥的最終審批時間向後推遲了三個月，直至6月初。渤健公司並未透露後續補充材料的具體細節。

科學不是唯一的考量

FDA在作出批准一個新藥上市的決定時，科學有時並不是唯一的考量，來自患者的呼聲、社會的壓力，乃至鼓勵藥企創新的願望，都會影響最後的決定。

如今，美國有超過600萬名阿爾茨海默症患者。患者及其家屬對批准新藥的呼聲，多年來十分強烈。畢竟2003年之後，FDA再沒有批准新的相關藥物。而之前的藥物只能減輕症狀，並不能延緩病情發展。

在2021年6月7日宣佈批准該藥物的聲明中，FDA強調了阿爾茨海默症的影響之大：“這是一種影響620萬美國人的疾病……是一種毀滅性的疾病，對被診斷爲該疾病的人及其親人的生活會產生深遠影響。”

該聲明還強調，Aduhelm代表了一種首創的、第一次影響疾病進展過程的療法，此次是通過“加速審批”程序獲得批准。它滿足了三個條件：用於治療嚴重疾病；相對於現有療法具有顯著優勢；具有改善替代終點或臨牀終點。

FDA希望藉此，“更快地將療法帶給患者，同時刺激更多的研究和創新“。

從這些描述，多少可以看出FDA在阿爾茨海默症治療方面受到的社會壓力。其中，阿爾茨海默症協會（the Alzheimer’s Association）等相關患者組織起到很大作用。

這一協會於1980年，由商人傑羅姆·斯通（Jerome H． Stone）爲了患病的妻子成立。該協會將科學家、醫生、護理人員等人組織起來，研討相關治療、護理的信息。近年，它每年組織一次國際會議，將世界各地的研究者聚集起來，交流關於阿爾茨海默症及相關疾病的最新研究進展。如今，該協會在世界精神疾病領域有着重大的影響力。

該協會的姐妹組織阿爾茨海默症影響運動（AIM），致力於讓政府更重視這種疾病。該組織經常在美國總統選舉時，向每一位候選人施壓，要求他們就終結阿爾茨海默症提出看法，併發起相關知識的傳播。

近年，他們關注的多種藥物中，渤健的Aduhelm被認爲是最成功的產品。

許多患者，以及阿爾茨海默症協會等組織，並不太在意醫學界對Aduhelm的種種疑慮，近年致力於促使Aduhelm獲得審批。

“它是這些年來，第一個達到FDA考慮程度的藥物。”該協會首席科學官瑪利亞·卡里羅（Maria Carrillo）說。

對該藥物試驗數據的爭議，這些組織的成員們並不太在意。“我們已經看到了足夠的證據。”卡里羅說，如果做更多試驗後才通過審批，對一些可能受益於此藥的患者來說爲時已晚。

他們也不太在乎副作用：“所有藥物都有副作用。”卡里羅還說，對腦水腫等副作用，可以一查出就先停藥，等副作用消失後再繼續用藥。

在阿爾茨海默症協會呼籲下，大量患者家屬在媒體和網絡上發聲、爭取名人的回應。在該協會組織下，博格霍夫等成員還曾在會議上，直接向在場的FDA官員提出訴求。

此外，該協會還向FDA發出信件，闡明對審批通過的期待。

除了來自患者組織強大的壓力之外，輿論對這次審批的過程，還有其他質疑。

《紐約時報》提到：“ 審查之前和過程中，FDA 和渤健公司之間似乎有異常密切的合作，這增加了我們的擔憂。”該報還提到，有公共組織已要求美國衛生與公衆服務部進行調查，認爲這種合作“危險地損害了FDA 高級工作人員和臨牀審查人員的獨立性和客觀性”。

《彭博商業週刊》近日也披露，2020年11月，在渤健公司提出審批申請後數月，“FDA工作人員以不尋常的方式發佈了一份與渤健公司的聯合報告，稱該藥物背後的證據‘非常有說服力’。通常情況下，FDA會發布自己的報告。

有趣的是，2019年11月，中國藥監局有條件批准綠谷藥業研發的甘露特鈉（代號：GV-971）上市用於治療阿爾茨海默症時，引發了比Aduhelm的獲批更大的爭議。

責任編輯：於健 SF069