乳腺癌 MDT：皮膚多發皮贅，罕見基因突變，究竟是什麼病？
小郭今年 22 歲，剛剛大學畢業準備工作，入職體檢時發現雙側乳房多發腫塊。而前不久，她的媽媽剛剛因爲雙側乳腺癌骨轉移去世。
小郭入職體檢時乳腺超聲檢查發現雙側乳房多發腫塊，而半年前的超聲並無異常，體檢的醫生督促小郭到專科醫院就診。
小郭來到了復旦大學附屬婦產科醫院乳腺科門診，陳宏亮醫生查體發現小郭雙乳觸及多髮結節感。小郭告訴陳醫生，她媽媽前不久剛剛因爲雙側乳腺癌骨轉移而去世。陳醫生憑藉豐富的臨牀經驗和敏感性，考慮到小郭明確的家族史及乳腺腫塊短期發展的病史，建議小郭進行手術，明確病理。
小郭說她還處於母親去世的悲痛中，詢問陳醫生能否推遲手術。儘管目前超聲顯示腫塊均未超過 2 釐米，且分級爲 BIRADS3 級，即良性可能大，陳醫生還是建議小郭儘快明確病理。小郭有些猶豫。
病例解析
乳腺癌一般風險女性即除了乳腺癌高危人羣以外的所有女性（40 歲以上），每 1～2 年進行 1 次乳腺 X 線檢查。對緻密型乳腺推薦與 B 超檢查聯合。
建議對乳腺癌高危人羣提前進行篩查（小於 40 歲），篩查頻度推薦每年 1 次，篩查手段除了乳腺 X 線檢查之外，還可以採用 MRI 等影像學手段。
存在下列三種情況之一者即被認爲是乳腺癌高危人羣：
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有明顯的乳腺癌遺傳傾向者。
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既往有乳腺導管或小葉不典型增生或小葉原位癌的患者。
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既往 30 歲前接受過胸部放療。
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超聲可見的乳腺可疑病竈活檢。
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有手術指徵的乳房良性病竈（病變最大徑 ≤ 3 cm）切除。
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新輔助治療後的療效判定。
小郭和家人商量後，最終來到了復旦大學附屬婦產科醫院吳克瑾主任的特需門診，小郭很想知道，她是不是一定要做乳房腫物穿刺手術。吳克瑾主任仔細詢問了小郭的惡性腫瘤家族史，婚育史，激素藥物使用史及其他病史，並進行仔細查體發現小郭除了雙乳可觸及多髮結節以外，同時頸部，雙側腋窩及腹股溝區多發皮贅。小郭的多發皮贅及家族史引起了吳主任的重視，吳主任建議小郭儘快穿刺。
通過乳腺超聲定位，對可疑病竈進行了活檢，術後病理顯示爲導管原位癌。吳主任告訴小郭，雖然乳腺導管原位癌是最早期的乳腺癌，還是需要進一步規範的治療。考慮 22 歲小郭對乳房外觀的要求，更重要的是小郭未婚未育，決定爲小郭實施雙側乳房切除術的同時進行乳房再造，並建議她術後每三個月定期檢查乳腺。
同時吳主任強烈建議小郭進行基因檢測，因爲她符合遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合徵基因檢測標準。
檢測報告顯示小郭 PTEN 基因突變。隨着乳腺癌相關知識的普及，BRCA1/2基因作爲乳腺癌最常見的兩個主要易感基因爲大衆所熟知，但其實與遺傳性乳腺癌有關的基因不止 BRCA……
病例解析
遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合徵（HBOC）是由於遺傳因素，病人罹患卵巢癌和乳腺癌的風險比正常人高很多，常常表現爲多個家族成員患有乳腺癌、卵巢癌或二者兼有。
1.具有血緣關係的親屬中有 BRCA1/BRCA2 基因突變的攜帶者。
2.符合以下 1 個或多個條件的乳腺癌患者：
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發病年齡小於等於 45 歲；
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發病年齡小於等於 50 歲並且有 1 個及以上具有血緣關係的近親也爲發病年齡小於等於 50 歲的乳腺癌患者，和（或）1 個及以上的近親爲任何年齡的卵巢上皮癌/輸卵管癌/原發性腹膜癌患者；
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單個個體患 2 個原發性乳腺癌，並且首次發病年齡小於等於 50 歲；
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發病年齡不限，同時 2 個或 2 個以上具有血緣關係的近親患有任何發病年齡的乳腺癌和（或）卵巢上皮癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌；
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具有血緣關係的男性近親患有乳腺癌；
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合併有卵巢上皮癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌的既往史。
3.卵巢上皮癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌患者。
4. 男性乳腺癌患者。
5.具有以下家族史：
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具有血緣關係的一級或二級親屬中符合以上任何條件；
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具有血緣關係的三級親屬中有 2 個或 2 個以上乳腺癌患者（至少有 1 個發病年齡小於等於 50 歲）和（或）卵巢上皮癌/輸卵管癌/原發性腹膜癌患者。
乳腺癌是基因突變和環境因素相互作用的產物。這些突變的基因多位於常染色體，可以通過顯性遺傳的方式，從父系或母系傳遞給後代，導致乳腺癌的發病風險增高。
根據基因變異所導致的乳腺癌發病風險的提升程度，可以將這些基因分爲高、中、低外顯度，包括六種不常見但具有高外顯度的基因突變（BRCA1、BRCA2、PTEN、TP53、RAD51C、CDH1），四種罕見而有中等外顯度的基因突變（CHEK2、ATM、BRIPI、PALB2），還有一系列低外顯度的基因突變。
PTEN 是迄今發現的第一個具有磷酸酶活性的抑癌基因，抑癌基因的作用就是防止一些基因突變爲癌基因，如果 BRCA 基因的結構發生了某些改變，那麼就會更加容易得癌症。PTEN 突變者終生患癌風險明顯升高。
PTEN 基因與 PTEN 錯構瘤綜合徵關係：近來研究表明，PTEN 胚系突變與人類遺傳性癌症綜合徵以及相關疾病具有密切的關係。10%-50% 的 Cowden 綜合徵（CS）病例是家族性的，80% 的 CS 患者存在 PTEN 基因胚系突變。
吳主任迅速組建多學科討論，包括遺傳學專家，生殖學專家，病理學專家及影像學專家等。仔細詢問了小郭親屬的疾病病史，併爲她繪製了家系圖譜，除了小郭的媽媽患有雙側乳腺癌並有多發皮贅表現以外，小郭的小姨也有多發皮贅表現。遺傳學專家提出小郭可以診斷爲 PTEN 錯構瘤中的 Cowden 綜合徵。
病例解析
PTEN 錯構瘤綜合徵（The PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS）：是一種常染色體顯性遺傳病，其特徵是具有多發性的錯構瘤和胚系的 PTEN 致病性突變，攜帶者具有較高的乳腺癌、甲狀腺癌和子宮內膜癌等患癌風險。研究表明，PTEN 錯構瘤綜合徵包括 Cowden 綜合徵（CS）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba 綜合徵（BRRS）、PTEN-related Proteus 綜合徵（PS）和 Proteus-like 綜合徵。
Cowden 綜合徵（CS）: 一種多發性錯構瘤綜合徵，具有甲狀腺、乳腺和子宮內膜癌的患癌高風險。腎細胞癌和結直腸癌最近也被發現出現在 CS 患者中。CS 的女性患者不僅終身患乳腺癌的風險超過 50%，還有大約 75% 的風險患良性乳腺疾病（如纖維瘤、纖維囊性變）。患有 CS 的男性患者乳腺癌發病率亦升高。
小郭和她的家人非常關心 PTEN 基因突變對他們家庭日後生活的影響。考慮到小郭的年齡，吳主任團隊爲她制定了更優化的個體化治療方案，包括遺傳諮詢門診；第三代 IVF 輔助生育技術等生育力保存意見（凍卵母細胞或卵巢組織，胚胎植入前遺傳測試）；終身腫瘤管理：每年甲狀腺超聲檢查和皮膚病學評估；每月的乳房自我檢查、每年乳房 x 光檢查 (至少一次，MRI 也可以包含) 和經陰道超聲或子宮內膜活檢；35 歲開始結腸鏡檢查（頻率取決於息肉的等級）；40 歲開始每 2 年一次腎成像 (CT 或 MRI 優先)；以及親屬的基因檢測及腫瘤隨訪。
點評：多學科綜合診療（MDT）是目前乳腺癌標準治療模式，MDT 規範治療可幫助患者精準解析不同階段的疾病特徵和個體化治療所需，爲患者制定科學合理的治療方案，實現從新輔助到晚期的全程管理，提高醫療效率和醫療質量，爲患者帶來生存獲益。目前復旦大學附屬婦產科醫院已於每週五上午開設乳腺多學科診療門診，多學科綜合診療（MDT）在乳腺癌領域的廣泛開展，有助於提升乳腺癌診治水平。
