科學大家|基因測序第一人：不過是拿了兩個諾貝爾獎的富二代

今天尹哥要介紹的是人類基因組學之父、生命天書的解密者——弗雷德裏克·桑格。

桑格是誰？有什麼研究貢獻？有哪些神奇經歷？

他的一生可以總結爲：幼年生活富足，一輩子只做了兩三個課題，更沒有任何行政職務，甚至連個教授都不是，發的文章影響因子都不高，卻得了兩個諾貝爾獎，晚年種花種草種出了一個旅遊景點，於2013年在熟睡中離我們而去。

假如沒有桑格的研究，就不會有第一代乃至現在新一代高通量基因測序儀的出現，也不會有“20世紀三大計劃”之一“人類基因組計劃”的開展，Google創始人謝爾蓋·布林不會發現自己有罹患帕金森氏綜合徵基因，安吉麗娜朱莉不會得知自己有罹患乳腺癌的基因，更不會有現在精準檢測、精準治療，華大自主測序平臺9.99元/G的親民服務可能會來遲半個世紀……

1918年，桑格出生於英國，父親是一名醫生，母親是富家千金，妥妥的富二代。桑格從小接受良好的教育，原本想跟隨父親從醫，但高中畢業進入劍橋大學後，發現自己對生物化學興趣濃厚，加之，當時劍橋擁有諸多生物化學先驅，從此便開始了他的生物化學科研生涯。

上學時，桑格表現平庸，性格內向，雖爲理科生，但是數理學習對他而言相當晦澀，一次獎學金也沒得過，不過誰讓人家是富二代呢，優越的家境足以支撐他全額讀完劍橋博士。

1944年，桑格在劍橋取得化學專業的博士學位，留校跟隨正在研究胰島素的生物化學教授開始了博士後研究——在地下室裏緊挨着氣味燻人的小白鼠籠旁專注於爲氨基酸排序的工作。

環境差沒工資，但他絲毫不在意反而樂在其中。

似乎這份工作聽起來相當簡單。可是，在當時，人們只知道蛋白質是由氨基酸排列構成的生物大分子，但是對於氨基酸如何排列構成蛋白質研究空空如也。

可以想象我們的電話號碼通常有11位由0-9排列組成，所有的排列加起來有900億種。研究氨基酸排列問題的難度不言而喻，桑格一干就是10年。

在這裏，桑格用自己發明的“桑格試劑”——2，4-二硝基氟苯化學試劑，把胰島素中的長肽鏈分解成只含有兩到三個氨基酸的短肽鏈。隨後，再通過電泳等方法確定每個短肽鏈的頭和尾的氨基酸次序。這還沒完，桑格還要將測序好後的短肽鏈重新拼湊回原來的長鏈，以最終確定整個胰島素的氨基酸序列。這樣巨大工作量好比把拼接完整的“哆啦A夢”樂高積木拆開打亂，之後蒙着眼睛恢復原狀。

這10多年裏，桑格每天“拆解——測序——拼接”無限循環。

1951年，桑格終於在這種無限循環中得到了收穫——胰島素是由兩個長肽鏈構成的，酸性A鏈與鹼性B鏈，一年後，他又研究清楚了A、B鏈上所有氨基酸的排列順序。

1955年，歷經12年桑格完成了胰島素測序研究工作，並將牛胰島素的詳細結構公之於衆，在Biochemical Journal（IF=3.9，2021）上發表了“The amide groups of insulin”，爲人們打開了認識蛋白質，認識生命的第一道大門，也爲1965年人工合成結晶牛胰島素提供了可能性。