▎藥明康德內容團隊編輯

我在哪裏？我要去哪裏？我是怎麼記得路，從而下一次還能去往同樣的地方？

方位感和導航能力的問題，長久以來困擾着哲學家和科學家。200多年前，德國哲學家康德（Immanuel Kant）曾主張，某些心理能力作爲先驗知識而存在，獨立於經驗。他認爲，空間概念是心智的一種內置原則，我們通過且必須通過這種內置原則感知世界。後來，行爲心理學家提出，頭腦中對外部環境的認識會形成一張“認知地圖”，讓動物找到方向。

最終，神經科學家跨越幾十年“接力”，爲這個問題揭曉了答案：他們在大腦中發現並確定了一套由不同神經細胞組成的定位導航系統，正是這套“內置GPS”讓大腦創建出識別周圍環境的地圖，使我們可以在複雜的環境中爲自己導航。2014年，大腦“內置GPS”的三位發現者被授予諾貝爾生理學或醫學獎。

▲2014年的諾貝爾生理學或醫學獎由三位神經科學家分享，其中John O’Keefe教授獲得獎項的1/2，May-Britt Moser教授和Edvard I。 Moser教授夫婦共享獎項的1/2（圖片來源：https：//www.nobelprize.org/prizes/medicine/2014/summary/；Credit：Nobel Media AB。 Photo： A。 Mahmoud）

“海馬地圖正在持續爲您導航”

1970年，John O’Keefe開始了對大腦海馬體的研究。就在他攻讀博士學位的加拿大麥吉爾大學（McGill University），心理學系的科學家們此時已經對一位著名的失憶症患者亨利·莫萊森（簡稱爲H.M。）展開了持續十多年的研究。他們確認，亨利在做完雙側顳葉內側（包括海馬體及其周圍結構）的切除手術後，再也無法對日常生活形成新的記憶，也很難回憶起有關過去經歷的具體情節。因此，海馬體對於記憶的重要性引起了全世界的關注。

O’Keefe來到英國倫敦大學學院，利用新發展的技術，開始和研究生Jonathan Dostrovsky一起，用電極在大鼠的海馬體中記錄神經細胞的信號。大鼠的海馬解剖結構與人類非常相似，科學家希望藉此深入瞭解記憶的存儲和檢索方式。

幾個月時間裏，他們一邊觀察動物在自由移動時的各種自然行爲，一邊監測海馬中各類神經細胞的電活動。在這個過程中，有一類細胞的放電模式相對“安靜”，而且完全出乎意料。這些神經細胞會以不規則的間隔突然開始活躍，與動物的行爲看起來找不出什麼相關性。

突然有一天，在記錄一個漂亮的神經細胞時，O’Keefe迎來了他的靈感時刻：“我意識到，這些細胞並不感興趣動物正在做什麼或爲什麼正在做什麼，它們感興趣的是動物在環境中的位置！”

他們將記錄到的細胞稱爲位置細胞（place cell），表徵在環境中的不同位置。不同位置細胞的活動組合在一起，創建出代表特定環境的內部地圖。

在O’Keefe看來，現在他們或許爲康德所說的先驗的空間感找到了神經基礎。

很快，在1971年發表的短短三頁的論文中，O’Keefe總結了他們的發現。他寫道：“這些發現表明，海馬體爲大腦的其餘部分提供了一張空間參考地圖。沒有這張地圖，動物無法知道怎麼從環境中碰巧所在的位置通過任何特定路線到達特定位置……”

除了發現位置細胞的存在，O’Keefe對於這張認知地圖的特徵和功能還有一些猜測。比如，動物能以靈活的方式在環境中移動，大腦中除了一組表示當前位置的信息外，還應該可以根據環境信息和移動的距離、方向、速度等計算和預測自己的所在位置，就像飛機導航系統中使用的技術那樣。此外，海馬體發生病變對動物的行爲會有怎樣的影響，現在也可以有新的解釋了。

起初，這些想法和猜測只是一篇簡短的綜述文章。但隨着文獻的蒐集和梳理，第二年時O’Keefe與合作者Lynn Nadel博士的手稿已經多達幾百頁。最終，經過長達六年的寫作和修改，他們出版了一本專著《作爲認知地圖的海馬體》，涵蓋了當時與海馬體有關的幾乎所有重要文獻，並且試圖把他們的想法置於有關空間感的哲學和心理學歷史背景中。

在這本專著中，兩位科學家還創作了一首詩描述空間感的重要。

空間

參與我們的所有行爲。

我們在其中生活，在其中走動，

我們探索它，也保留它。

我們總是很容易就能指出空間的一些碎片：

比如這個房間，

比如那片天空，

比如兩根手指的間隙，

比如鋼琴終於搬走後，留下的那片空地。

水中的迷宮

在《作爲認知地圖的海馬體》中，O’Keefe針對海馬體如何參與空間導航做出了很多開創性的預測，其中不少預測超出了當時已有的數據，不可避免地遭到了一些懷疑。

當時在蘇格蘭聖安德魯斯大學的Richard Morris博士是最早通過實驗來檢驗O’Keefe這些預測的科學家之一。爲了測試動物的空間記憶，Morris別出心裁地設計了一個游泳池。這個游泳池裏裝滿了不透明的液體（通常是摻了牛奶的水），大鼠進入泳池後無法直接看見隱藏在水中的下沉式逃生平臺，只有四處遊動後才能發現平臺並爬上去休息。

導航能力正常的動物，經過幾次訓練後，根據泳池外的房間線索，可以學會以最短的路徑到達平臺。然而，海馬體受損的大鼠，難以順利地找到水下平臺，表明大腦內置導航系統失靈。

Morris設計的這套水迷宮簡單但功能強大，用來測試海馬體功能被證明是一種極有價值的方法。如今，以他名字命名的Morris水迷宮，是神經科學中使用最爲廣泛的行爲學測試之一。

在挪威的奧斯陸大學（University of Oslo），這一天有兩個年輕的學生拿着Richard Morris關於水迷宮的論文，走出了神經科學家Per Andersen教授的辦公室。

這兩個學生正在心理學系讀研，但他們想要改行，跟隨Anderson教授從神經細胞的角度研究記憶的形成機制。想進Anderson實驗室的人很多，教授告訴他們，如果能成功製作出這篇論文裏介紹的Morris水迷宮，就同意接收他倆進入實驗室做碩士畢業論文。

兩個年輕人憑藉強大的動手能力很快完成了挑戰，在接下來的幾個月裏，他們開始用水迷宮研究海馬損傷與記憶缺陷的關係。這兩個人就是Moser夫婦，May-Britt Moser和Edvard I。 Moser，2014年諾貝爾生理學或醫學獎的另兩位得主。

海馬之外的內嗅皮層

Moser夫婦在Andersen實驗室一待就是好幾年，做完碩士畢業論文後，又繼續完成了博士論文。隨後，經過Morris的介紹，Edvard I。 Moser和May-Britt Moser來到John O’Keefe在倫敦大學學院的實驗室，學習用植入的電極在自由移動的動物中捕捉大腦單個神經元的活動，他們想用這種技術探索海馬體以外的神經活動是否會引導位置細胞放電。

他們的目光聚焦在了一個叫做內嗅皮層（entorhinal cortex）的結構。這個結構靠近海馬體，位於大鼠大腦的背側邊緣，輸出的信號大部分進入海馬體的齒狀回，隨後連接到海馬體的CA3，再到海馬體背側的CA1，也就是O’Keefe首次發現位置細胞的地方。在內嗅皮層的內側，Moser夫婦發現其中一些細胞果然也有着海馬體位置細胞相同的特徵，會在動物移動到特定位置時放電。

隨後，當他們調整實驗，讓動物在更開放的空間裏四處跑動時，內嗅皮層中一種新的細胞類型吸引了他們的注意。這些細胞的活動特徵極不尋常：一個細胞在動物經過多個位置時都會被激活，而這些位置的座標組合起來，呈現出了高度對稱的六邊形網格。

過去，從來沒有人在任何其他腦細胞中看到過網格圖案。於是，在O’Keefe發現位置細胞後的三十多年後，Moser夫婦在2005年發現了大腦內置導航系統的另一個關鍵組成部分：網格細胞（grid cell）。

經過各種測試，Moser夫婦逐漸解讀出了網格細胞的作用方式。他們發現，內嗅皮層的每一個網格細胞都會形成一套獨特的座標系統，放電模式遵循特定的網格間距和方位；而不同區域的網格細胞有不同的網格間距，從幾釐米到幾米不等。由此，網格細胞可以覆蓋各種環境中的每一點，也可以測量空間中不同點之間的距離。

除了O’Keefe發現的位置細胞和Moser夫婦發現的網格細胞外，科學家們還發現了其他一些參與創建認知地圖的細胞。

例如，James Ranck在1985年首次描述了頭部朝向細胞（head direction cell），它們就像指南針，在動物的頭朝向某個方向時就會活躍起來。還有一些科學家找到了O’Keefe用理論模型預測到的邊界細胞（border cell），動物在封閉環境中走到牆壁之類的邊界時，這些細胞會活躍起來。

後續的實驗中，Moser夫婦進一步探索了各類細胞之間的關係。他們表明，內嗅皮層就像表徵空間感的計算中心，網格細胞嵌入由頭部朝向細胞和邊界細胞的網絡中，許多情況下具有組合功能，它們又投射到海馬的位置細胞，共同實現定位和導航。

人腦中的定位導航系統

雖然位置細胞和網格細胞最初都是在齧齒動物的大腦中發現的，隨着腦成像技術的應用，以及對接受神經外科手術的患者進行研究，最近十多年裏，科學家們也陸續在人類和其他哺乳動物的大腦中也發現了位置細胞和網格細胞系統。而且，不同動物中，海馬體-內嗅皮層的結構相似性表明，大腦中的這套定位導航系統可能在脊柱動物的進化中是保守的。

在阿爾茨海默病患者中，海馬體和內嗅皮層經常在疾病發作早期就受到影響，而這些患者常有的一個表現就是迷失方向，無法識別環境。理解人類大腦中的定位和導航系統，將有助於我們瞭解這種疾病的患者爲何空間記憶會有毀滅性的喪失。

諾貝爾獎的官方報道指出，大腦定位導航系統的發現代表了一種範式轉變，我們對特化細胞的集合如何協同工作以執行更高的認知功能有了新的理解，爲理解其他認知過程，如記憶、思考和計劃開闢了新的途徑。 

參考資料：

[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2014。 NobelPrize.org。 Nobel Prize Outreach AB 2021。 Mon。 30 Aug 2021。 https：//www.nobelprize.org/prizes/medicine/2014/summary/

[2] John O’Keefe （2014） Spatial Cells in the Hippocampal Formation。 Nobel Lecture。 https：//www.nobelprize.org/prizes/medicine/2014/advanced-information/

[3] Brain Prize goes to Richard Morris for memory research。 Retrieved Sep。 14， 2021 from https：//www.edinburghnews.scotsman.com/news/brain-prize-goes-richard-morris-memory-research-625030