來源：BioArt 

撰文 | 某神經的

2022年3月9日，約翰霍普金斯大學Daniel H。 O’Connor團隊（第一作者爲許多博士）在Nature上發表了文章Cortical processing of flexible and context-dependent sensorimotor sequences。

“你研究老鼠舔舔舔，意義是什麼呢？”我的朋友問。

每次給報告講這次的工作，我都會放一段網紅小姐姐用舌頭打音遊的短視頻。貝八鋼琴奏鳴曲響起，音符從手機屏幕上方快速落下，只見美顏濾鏡拉滿的小姐姐伸出舌頭，在手機屏幕上快速且精準地左右點觸，音符在準確的時間、準確的位置被完美擊破。然後我會說：“大家看，我訓練小鼠做的事情，人類也幹，所以四捨五入我相當於研究人了！”當然，這只是個活躍氣氛的玩笑。

但不難發現，很多人經常忽視我們的舌頭其實是人最靈巧的運動器官。靈巧到什麼程度？我們隨隨便便說一句話就會包含十幾、幾十個元音和輔音，發每一個音都需要舌頭和其它發聲結構擺出一個不同的“姿勢”（gesture），一系列姿勢要在短短几秒鐘內飛快地完成（每秒約7個語音（phones））。如果把舌頭類比拉小提琴的左右手，屏幕前的讀者朋友們可以說是人均“帕格尼尼”，語速稍快就“《野蜂飛舞》”了（每秒約10個音符）。舌頭不僅極致靈巧，控制舌頭的腦環路還有極強的學習能力或可塑性。陌生的一系列動作通過練習會變得熟練，直至了熟於胸。最近互聯網上有位因工傷癱瘓的小哥，憑着不懈的努力學會了用嘴操作控制器打遊戲，這也許是舌頭運動序列可塑性這個嚴肅科學問題最讓人暖心的例子了吧。

一切行爲最終都需要通過神經細胞的活動來控制實現。不同行爲序列的具體表現形式雖然不同，它們背後也許共享着神經環路層面的基本原理。深入研究這些原理需要使用恰當的模式生物，以及和問題相匹配的行爲範式。小鼠憑藉着豐富的電生理、影像學、遺傳學、解剖學工具庫和數據庫、以及相對低廉的操作成本，已經成爲了研究認知與行爲背後神經環路原理的重要手段。然而在此工作之前，小鼠並沒有一個能夠充分體現複雜運動序列特徵的行爲範式，使得相關研究難以深入。

老鼠雖然不會說話，但它們非常擅長使用牙口舌鼻鬍鬚等面部器官。就像小姐姐用舌頭玩音遊，我們在實驗中訓練小鼠舔面前的一系列位置，有的從左向右，有的從右向左，有循回往復。和音遊不同的是，小鼠的面前沒有一個顯示“音符下落”的手機屏幕或者任何其它外界提示，它們能感知的只是自己舔到了還是沒舔到的觸覺反饋。經過訓練，業務熟練的小鼠可以每秒舔過約7個給定位置，和人說話時舌頭“姿勢”的變化速度可謂旗鼓相當。

因爲這是個全新的行爲範式，我們一上來並不確定哪些腦區會參與控制口部的序列運動，於是決定一邊讓小鼠舔舔舔，一邊用光遺傳的手段對額葉和頂葉進行一系列局部的定點抑制。抑制額葉的前側運動皮層（包括ALM和舌顎M1）會導致小鼠無法啓動序列，或者顯著減弱舌頭的運動能力；抑制初級感覺皮層的舌、顎代表區（舌顎S1）會打亂序列，但不會減弱運動能力；最讓人意想不到的是，如果小鼠做完了一系列舔正要結束，此時抑制舌顎S1或初級運動皮層的身體代表區（體M1）反而會讓小鼠停不下來。（如果有條件，建議觀看原文附帶的實驗視頻以獲得更直觀的體會。）

鎖定了舌顎S1、舌顎M1、和ALM這三個關鍵區域之後，我們用硅基電極陣列進行了單細胞分辨率的電生理記錄。神經環路處理信息往往以神經元集羣爲單位，所以接下來我們仔細講講在集羣層面不同腦區對運動序列信息的編碼和處理。

複雜的運動序列有一個重要特徵——層級（hierarchy）。比如遊戲中的每一個具體操作都對應着一個特定的鍵位，一套連招需要多個鍵位順序組合，而一次戰鬥又需要多個鍵位和連招在更大的時間尺度上進行排列。不僅如此，當對戰態勢出現變數，玩家還需要靈活調整。人類的語言也有明顯的層級結構，比如音節組成詞語，詞語構成句子，句子需要根據說話者的意圖靈活組合。

解碼分析發現，從舌顎S1到舌顎M1再到ALM，神經集羣所承載的信息層級不斷提升。舌顎S1和舌顎M1神經集羣更多處理舌頭實時的“姿勢”，包括長度、速度、側偏角度；而ALM則更多承載了隱含（latent）的信息，包括目標方位、正在完成哪個序列、離序列終點的獎勵還有多遠。這些抽象的隱含信息不表現在具體動作上，它們是駐留在腦子裏起組織作用的信號。

比如爲什麼要知道自己在執行哪一個序列呢？請讀者設想自己從1數到10，或者從10數到1。每當我們念出5，接下來是4還是6需要我們心裏知道自己是在正數還是在倒數。實際上對於任何存在層級的行爲序列，不管是遊戲、舞蹈、還是語言等等，序列類型的信息都決定了子序列能否正確組合。但是小鼠的腦子會有這種能力嗎？爲了讓實驗足夠有說服力，我們爲小鼠設計了比1到10、10到1還要複雜的“Boss”級任務。如果把不同的目標位置編上號，那麼小鼠需要不斷地交替完成1-2-3-4-5-4-3-2-1-2-3-4-5和5-4-3-2-1-2-3-4-5-4-3-2-1這兩個序列。這兩個序列裏不僅有數字相同但走向不同的情況，還有數字相同、走向也相同、但先後不同的小片段，比如“2-3-4”在第一個序列裏位於開頭和結尾，第二個序列裏則位於中間。實驗結果發現，ALM的神經元集羣的確在動作完全相同的片段中也會保存序列類型信息。序列類型信號的存在說明小鼠能夠跨越三個序列層級進行整合，即單個動作->子序列->總序列。這個發現大大拓寬了未來人們能在小鼠身上研究的可能，進一步回答層級整合的環路與計算機制。

當外界條件發生變化時，大腦需要一枚信號彈，告訴自己原先的序列該重新調整了。在另一組實驗中，我們讓目標在中途突然跳離預期軌跡，這時候小鼠需要察覺變化，見招拆招。目標有兩種跳離方式，它們的方向相反，小鼠做出的應對動作也完全不同。有意思的是，我們觀測到舌顎M1和ALM的神經元集羣不僅處理具體的運動信息，同時還產生了“信號彈”似的隱含信息。這個信號不編碼具體動作，而是抽象地表達了中止某個當前動作序列進而轉向某個新序列的需求。它對大腦如何監測偏差（error monitoring）、歸納錯誤、並調動序列分支的原理有很大啓發。

我還是本科生的時候參加過一個國際學術會議的聯誼活動，當時啥都不懂的我問幾個教授怎麼看在小鼠身上研究視覺。“小鼠基本上就是瞎子吧”、“哈哈哈哈哈啊哈”、“還不如用青蛙呢”教授們一邊晃着酒杯一邊調侃着。然而短短几年之後，隨着一系列工具鼠和實驗模式的建立與推廣，小鼠視覺研究如雨後春筍般儼然霸佔了神經科學年會的十幾面海報牆。小鼠還是當年那個“瞎子”，但當合適的條件出現，它們的視覺系統仍然可以揭示神經環路的很多基本遺傳特徵和計算原理。

對於人類來說，因爲語言的存在，舌頭成爲了和內心世界聯繫最緊密的器官之一。小鼠是個“啞巴”，也不及靈長類的認知能力，但當合適的條件出現，我相信小鼠仍然會是探索環路機制的排頭兵、是跨領域跨機構合作的交匯點、是檢測新技術新理論的試驗田。希望這次的工作能成爲這片田地的一粒種子，開向無限可能的未來。

原文鏈接：

https：//doi.org/10.1038/s41586-022-04478-7