新冠變異毒力越變越弱？頂刊：毒力難預測，奧密克戎只是巧合

新冠病毒奧密克戎變異株目前顯示出相對較輕的症狀。考慮到疫苗接種以及今年1月以來大量感染帶來的免疫水平，不少國家萌生了大流行走向消退的期望，並開始放鬆防疫政策。

但是國際權威學術期刊《Nature Reviews Microbiology》最新出版的5月刊的一篇評論指出：奧密克戎變異株感染後患者疾病嚴重程度較低只是一個巧合。新冠病毒的抗原進化持續、快速，這能讓層出不窮的病毒新變異株通過逃避免疫，來增強感染後的嚴重性。

《Nature Reviews Microbiology》是微生物領域影響因子最高的刊物，2021年影響因子爲60.633。這篇評論的作者是歐盟委員會聯合研究中心（JRC）的Peter V． Markov、牛津大學動物學系的Aris Katzourakis教授和歐盟委員會聯合研究中心、埃爾朗根-紐倫堡大學生物計量學與流行病學系的Nikolaos I． Stilianakis。

通訊作者Markov所在的歐盟委員會聯合研究中心爲歐盟政策制定提供支持。Katzourakis教授更是病毒進化領域的大咖，他的研究主要集中在病毒的長期進化生物學，其在宿主基因組中發現了豐富的古代病毒序列的基因組“化石記錄”，促進了這一研究的發展，從而催生了古病毒學這一新興領域。Katzourakis教授還研究當今的病毒病原體進化和流行病學（如HIV/HTLV），以及從動物和病毒基因組序列數據進行進化推斷。

他們在這篇評論文章中寫道：新冠病毒（SARS-CoV-2）由於傳染力強、感染後免疫下降快、抗原進化，外加有一系列潛在的動物宿主，這使得新冠病毒能夠在人類社會中持續傳播。從疾病防控的角度來說，一個關鍵問題是預測新冠病毒的流行病學特徵、臨牀參數以及給人類社會帶來的疾病負擔。

與同樣被世衛組織定義爲“關切變異株（VOC）”德爾塔變異株相比，奧密克戎變異株產生的症狀相對較輕。作者們提到，這又點燃了人們關於病毒流行和進化的各種一廂情願的想法：比如新的變異株是“無害”的流行；大量的疫苗接種和感染帶來的普遍免疫將使疫情的浪潮變得安全；病毒有希望進行良性的進化。

他們提到，這其中流傳最廣也最持久的錯誤認知是：病毒會進化得不那麼致命以保護其宿主。實際上，病毒一直承受着強大的進化壓力，這會影響病毒的免疫逃逸能力和傳播能力，而病毒的毒力通常只是這個過程中的一個副產品。

文章稱，病毒的毒力是由宿主和病原體中各因素之間的複雜相互作用形成。病毒進化方向是最大限度地提高其傳播能力，與普遍的認知不同，有時這恰恰可能與更高的毒力相關，例如，更高的病毒載量既能促進傳播又能夠增加疾病的嚴重程度。如果是這樣，病毒可能會進化爲更高毒力的毒株。而如果毒株的嚴重程度在感染後期才表現出來，也就是典型的傳播窗口之後，那麼毒力在病毒適應性中的作用有限，毒性強弱不會是病毒優勝劣汰中的關鍵。像這類在傳播窗口之後纔出現嚴重症狀的病毒很多，比如新冠病毒、流感病毒、艾滋病病毒、丙型肝炎病毒等等。

也即是說，實際上預測病毒的毒力演變是一項複雜的任務，而奧密克戎變異株較低的嚴重性只是巧合，很難據此預測未來的變異毒株。作者們同時指出，不幸的是，未來新冠病毒更可能的進化路徑是高度依賴由免疫逃逸帶來再感染能力和高毒力的潛在災難性組合。

作者們還提出一點，人們另一個普遍而樸素的信仰是：人羣中廣泛接種疫苗或大量感染誘導的免疫，可以保證未來感染新冠病毒新毒株時只是出現輕微症狀。然而，這個想法忽略了新冠病毒生物學的一個核心特徵——抗原進化，即病毒抗原譜的持續修改以響應宿主免疫壓力。高速率的抗原進化可導致免疫逃逸，即新變異毒株降低免疫系統響應能力，進而導致再感染和隨之而來的潛在嚴重疾病。在人羣水平上，抗原進化和逃逸會通過增加再感染率和重症率來增加醫療資源負擔。

奧密克戎毒株清楚地表明，新冠病毒能夠在相對較短的時間內產生大量突變實現抗原逃逸。與原始毒株相比，奧密克戎毒株至少具有50個氨基酸突變，並且與早期的阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔等流行株具有高度的抗原性差異。奧密克戎在高免疫人羣中引起的傳播海嘯表明，這些突變使該變體能夠輕鬆感染因先前感染或接種疫苗而具有免疫力的個體。奧密克戎下的各個亞譜系之間的遺傳差異也相當大，並且這種差異的功能重要性正在通過奧密克戎BA.2毒株的大量傳播得到體現。

作者們回顧道，2020年9月，在經歷了最初的相對進化穩定期之後，與新冠病毒原始毒株具有相當大抗原差異變體開始出現。至少三種較早的VOC——貝塔、伽馬、德爾塔，具有很強的免疫逃逸突變特徵。目前沒有任何跡象表明新冠病毒的抗原進化在未來會放緩。相反，這些“關切變異變異株（VOC）”只是“進化冰山”的一角。隨着時間的推移，數百個新冠病毒亞譜系不斷相互分化，根據進化理論預測，新冠病毒未來免疫逃逸變異的機會將大大增加。

病毒的適應性程度可以通過其有效再生數（Rt）體現。 Rt 是感染病例在人羣中產生的繼發感染總數。因此，適應性最強的變異株是傳播給最多宿主的變異株。在每個人都易感的人羣中，病毒可以通過變得更具傳染性來實現這一目標。早期的“關切變異株（VOC）”就是這樣演化而來的：阿爾法和德爾塔的傳染性都比前一個主導毒株高出大約50%。在大量感染人口被佔據流行主導的過程中，每一個VOC都迅速取代另一個VOC。

他們同時指出，然而，在高度免疫的人羣中，僅僅增加內在傳染力對擴大傳播帶來的貢獻相對較小，因爲這種情況下，障礙傳播的主要因素是宿主對感染的免疫能力。因此，隨着人類向高水平免疫過渡，預計新冠病毒將通過提升其重新感染免疫個體的能力來日益優化其傳播性（Rt），而不是通過高度傳染性來優化其傳播性（Rt）。因此，免疫水平的提高可能會加速病毒的抗原進化速度，從而增加再感染的風險，並可能增加再感染的疾病嚴重程度。實際上，奧密克戎的快速傳播得益於其重新感染免疫個體的非凡能力，正體現了這種進化策略。

奧密克戎是第一個毒性低於之前流行株的VOC，這被很多國家熱情地解釋爲大流行即將結束的標誌。然而，作者們提醒，奧密克戎較低嚴重性只不過是一個幸運的巧合。之前新冠病毒的衆多VOC的興起和更迭，大多數都具有更高的毒性，奧密克戎似乎是個例外。

他們進一步解釋稱，病毒的免疫逃逸需要不斷變化針對目標。一旦奧密克戎感染了大多數個體，那麼下一個變異毒株將需要儘可能地與奧密克戎和之前的VOC在抗原性上保持不同，以克服人體內針對它們建立的免疫。以前佔據主導地位的VOC都不是來自當時的主流譜系，未來的VOC也可能是這種情況。

值得重視的是，到目前爲止，科學家對產生所有抗原性不同變體的環境和過程知之甚少，這使得很難預測未來變異毒株的出現時間或抗原性等病毒特性。未來更具致病性的VOC可能席捲並取代奧密克戎。奧密克戎感染嚴重性較低的特徵（感染上呼吸道優於肺組織，並降低細胞融合能力）也可能被取代。分子鐘分析顯示奧密克戎從其他新冠病毒譜系中分離出來的日期可追溯到其流行出現前一年多。這暗示了現在可能已經存在或正在形成的其他抗原性不同變異株，只是它們尚未脫穎而出。

作者們呼籲，爲了瞭解新冠病毒未來給人類社會帶來的負擔，除了探索抗原逃逸與疾病嚴重程度之間的關係外，科學家還需要仔細研究產生高度抗原差異變體的機制及其出現的環境。這包括研究免疫缺陷個體或人類社會附近能夠感染新冠病毒的動物物種的抗原進化模式。瞭解這些因素將使我們能夠更可靠地評估人類疾病的未來人羣風險，並進行計劃和準備。