澎湃新聞記者 賀梨萍

我國臺灣地區多名兒童感染新冠後出現腦炎牽動人心。截至6月7日，臺灣地區12歲以下兒童新冠重症累計39例，分別有17例腦炎、8例肺炎、3例敗血症、4例哮喘，其中17人死亡。

成大醫院小兒胸腔暨重症科主任王玠能表示，島內確診兒童出現多起神經學重症，特別是嚴重腦病變、急性腦炎、猛爆性腦水腫，這是境外經驗較爲少見的，醫界需探討背後原因。

事實上，兒童感染新冠病毒後出現腦炎並非“境外經驗較爲少見”。澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者翻閱兒科領域的國際期刊《兒科雜誌》（JOURNAL OF PEDIATRICS）發現，其最新一期便有關於兒童新冠感染後出現中樞神經系統炎症的研究。

前述研究收集了巴黎地區12家醫院轉診到Necker-Enfants Malades醫院的19例感染新冠後出現中樞神經併發症的兒童病例。研究團隊包括法國巴黎大學Necker-Enfants Malades醫院兒科神經內科、法國勒庫德雷路易斯巴斯德醫院兒科、法國普瓦西CHIPS醫院兒科、法國索邦大學Pitié-Salpétrière醫院免疫學部門、美國紐約洛克菲勒大學洛克菲勒分校聖吉爾斯傳染病人類遺傳學實驗室等。

該研究確定了19名有 SARS-CoV-2 感染史並表現出多種中樞神經系統（CNS）炎症性疾病的兒童。他們的症狀包括腦病、小腦共濟失調、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、視神經脊髓炎譜系障礙 （NMOSD） 或視神經炎。

該研究顯示，所有患者都有SARS-CoV-2暴露史或核酸檢測陽性。在神經系統疾病發作時，8名兒童的新冠病毒核酸檢測仍是呈陽性（鼻咽拭子）。58%的患兒（11人）腦脊液異常，74%的兒童（14人）出現MRI異常。

研究者在21%的兒童（4人）身上的髓鞘-少突膠質細胞（MOG）和水通道蛋白4（AQP4）中發現了一種“自身抗體”（autoantibody）共同觸發因素。有6名兒童中樞神經系統炎症伴隨兒童多系統炎症綜合徵（MIS-C），但均未發現自身免疫性抗體。89%的患者（17人）接受了抗炎治療，主要是高劑量的甲基強的松龍注射。截至目前，所有患兒都都已康復且未復發。

此前，臨牀醫生髮現成年人感染新冠病毒後，其症狀最初多表現在呼吸系統，從無症狀感染到嚴重的呼吸衰竭。但隨後，關於神經系統併發症的報道越來越多，包括非特異性頭痛、譫妄、頭暈和中風。而感染後出現的腦炎、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、視神經炎等嚴重炎症性中樞神經系統（CNS）相對少見。

相對而言，感染新冠病毒兒童病程通常不太嚴重，呼吸道症狀相比成人要輕一些。但是兒童多系統炎症綜合徵（MIS-C）卻又是兒童感染新冠後比較獨特的一種表現，估計每10000名受感染兒童會有1-2人出現MIS-C。一些MIS-C患者還存在神經系統炎症性疾病。

研究者對2020年1月1日至2021年7月1日期間轉診至法國巴黎Necker-Enfantsmalades醫院的兒科患者進行了回顧，篩選出了感染新冠病毒六週之內出現中樞神經系統炎症的19名兒童。

患兒的中位年齡爲8.7歲（1.4歲–15.3歲），其中12名女孩，7名男孩。在入院前，所有兒童此前都沒有嚴重感染、疫苗併發症或潛在神經系統異常病史。一名兒童有全身性幼年特發性關節炎病史，多年未接受治療。另一名兒童患有鐮狀細胞病，並在SARS-CoV-2感染前2周接受了骨髓移植。所有兒童都未接種過SARS-Cov-2疫苗（當時尚未批准）。19名兒童中有6名沒有表現出任何SARS-CoV-2感染症狀，另外13名兒童出現發燒、腹痛、腹瀉、頭痛和/或虛弱症狀（包括MIS-C）。

其中6名兒童出現MIS-C，10名兒童出現小腦症狀（共濟失調、頭暈），9名認知功能受損或意識改變。其他零星症狀是視力喪失、感覺異常或感覺過敏、括約肌障礙或面癱。研究者在神經系統症狀發作後的中位時間爲8天（0至17天）對所有患者進行腦脊液常規檢驗（CSF）。

19名兒童中有11名出現多細胞增多症（中位數23白細胞/μL，最大300，以淋巴細胞或中性粒細胞爲主）。單核細胞增生李斯特菌PCR、鉅細胞病毒、腸道病毒、單純皰疹病毒1和2、人皰疹病毒6、副膽囊病毒和水痘-帶狀皰疹病毒在所有兒童的腦脊液中均爲陰性。19例患者中只有1例腦脊液常規檢驗出現蛋白升高，≥50mg/dL。在10名測試患者中的2名患者中鑑定出腦脊液寡克隆區帶（判斷鞘內免疫球蛋白合成的金標準）。在對9名患者進行測試時，腦脊液中的干擾素α分泌始終爲陰性。在9名患者中測量了腦脊液中的細胞因子（IL1、IL6、IL10、TNF），其中3名患者異常：2名兒童中存在單一的IL6升高（1118和1551pg/ml，正常值200倍）；一名兒童的所有3種細胞因子增加≤10倍正常值。

19名患者中有14名MRI異常。4例MRI顯示ADEM伴有多竈性腦損傷，1例伴有視神經炎；3例顯示胼胝體細胞毒性病變（CLOCC綜合徵），胼胝體壓部擴散受限，T2-FLAIR高信號，2例小腦炎；1例分別顯示孤立性視神經炎、孤立性面神經炎和多發性神經炎。19例脊柱MRI中有5例異常：5例顯示脊髓炎，其中3例與ADEM相關，1例爲孤立性，1例與馬尾神經根的對比增強相關。所有脊髓炎病例均顯示超過3個椎體受累。

10名測試兒童中有4名的血清中抗MOG（髓鞘少突膠質細胞）和抗AQP4（水通道蛋白4）抗體呈陽性。AQP4主要臨牀意義在於診斷視神經脊髓炎。MOG的糖蛋白是髓鞘膜和少突膠質細胞表面最外層的膜蛋白，是導致多發性硬化（MS）脫髓鞘的關鍵成分，針對MOG的抗體能夠在體內和體外造成脫髓鞘。

一名抗AQP4抗體陽性的女孩14歲，無既往明顯病史，她有單獨的右眼視覺症狀，其他神經系統檢查正常，臨牀診斷爲視神經炎，腦部MRI顯示視神經炎無腦部或脊柱異常。其他3名抗MOG抗體陽性的兒童分別爲1.5歲、4歲和10歲，其中男孩2人。這3例病例均未出現MIS-C症狀，二十出現神經系統症狀（2人共濟失調，1人癲癇發作、意識喪失、面癱和偏癱）。其中的第3名患者進入重症監護室。

事實上，新冠病毒感染後導致神經系統炎症的報道近來頗受關注。來自荷蘭鹿特丹大學醫學中心的最新研究顯示，長新冠患者的這些症狀與大腦神經的炎症水平有關。研究團隊跟蹤重要的大腦炎症標記物，通過影像學手段證明長新冠患者存在嚴重的神經炎症。

來自荷蘭鹿特丹大學研究團隊在論文《Long COVID is associated with extensive in-vivo neuroinflammation on [18F]DPA-714 PET》中寫道，儘管在新冠感染的急性期，新冠病毒主要影響呼吸系統，但其長期影響則主要是神經系統。最常報告的症狀是疲勞、嗅覺喪失、味覺障礙和認知問題。即使在初始（呼吸道）症狀相對較輕的患者中，這些症狀也會在感染後持續數月。按照美國CDC的數據，有五分之一的新冠患者出現了長新冠症狀。然而，人們對這些使人衰弱的症狀及其長期影響的病理生理學知識仍然非常缺乏。

該研究聚焦於小膠質細胞，這是定居在腦內的吞噬細胞，在炎症刺激下，其抗原性增強，形態伸展，功能活躍。有炎症發生時，小膠質細胞能迅速增殖，增加或重新表達MHC抗原，遷移並變化成吞噬細胞樣形態（阿米巴樣）同時爆發性分泌大量細胞因子和細胞毒性物質。

小膠質細胞在腦內各部分均有分佈，在灰質中的數量比在白質中的多5倍。海馬、嗅葉和基底神經節的小膠質細胞比丘腦和下丘腦的多，而腦幹與小腦中最少。小膠質細胞廣泛認爲是中樞神經系統內的主要免疫效應器，參與諸如HIV腦病、帕金森病、阿爾茲海默病（老年癡呆症），多發性硬化等人神經系統紊亂疾病。

該研究採用了正電子發射斷層掃描（PET）觀察了長新冠患者大腦中的[18F]DPA-714水平，從而評估了患者大腦神經中小膠質細胞激活炎症。[18F]DPA-714是PET示蹤劑，是一種高親和力轉運體蛋白（TSPO，一種在腦中活化的小膠質細胞和巨噬細胞中表達的線粒體外膜蛋白，作爲神經炎症標誌物）配體。[18F]DPA-714可用於評估各種神經炎症模型和腦腫瘤模型中的炎症特異性成像。

荷蘭鹿特丹大學研究中的第一名長新冠患者是50多歲的荷蘭女性，感染前身體健康、全職工作並過着充實的生活。她於2020年12月核酸檢測陽性，在感染的急性期，她沒有住院，也不需要治療。自從感染以來，她出現了嚴重的疲勞、注意力不集中、嗅覺喪失和嗅覺異常、頭痛和一些視力問題。她的症狀使她無法工作，她症狀一直持續至今，也就是感染後15個月。

研究中的第二名長新冠患者一名60多歲的荷蘭男性，感染SARS-CoV-2之前身體健康、全職工作。他於2020年3月核酸檢測陽性。在SARS-CoV-2感染的急性期，他在護理病房住院了15天。10天后，他因呼吸問題住進重症監護室（ICU），時間爲一天。在住院期間，他接受了標準藥物治療。自感染以來，他患有嚴重的疲勞和注意力不集中，並且無法工作。儘管此後情況有所改善，但他的症狀一直持續至今，也就是感染後24個月。

研究者對2名長新冠患者進行了動脈血樣動態60分鐘[18F]DPA-714 PET掃描。爲了評估示蹤劑代謝，研究者將兩名長新冠患者血液中的[18F]DPA-714代謝物與所有其他可用受試者的血液中的代謝物進行了比較。他們評估了全血中的活性濃度，校正了來自動脈血樣本的注射活性和示蹤母體分數。

研究發現，長新冠患者1在所有腦區的[18F]DPA-714結合嚴重升高。其2T4k_VB模型獲得的全腦灰質定量BPND（=k3/k4）相對於健康對照受試者平均增加了121%。長新冠患者2的[18F]DPA-714結合也升高了，從2T4k_VB模型獲得的全腦灰質BPND（=k3/k4）相對於健康對照受試者平均增加79%。

責任編輯：吳劍 SF031