近日，中科院微生物所高福院士團隊在國際頂級醫學學術期刊《新英格蘭醫學雜誌》發表智飛重組蛋白新冠疫苗（ZF2001 疫苗）最新研究報告，發現延長第二劑和第三劑接種間隔可以有效提高接種者血清的中和活性，爲制定國內的疫苗接種策略提供了重要依據。

據悉，ZF2001 疫苗是由中科院微生物所與智飛生物（300122）旗下全資子公司智飛龍科馬聯合研發，經歷了國際多中心隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨牀試驗。此前研究數據顯示，受試者在完成全程接種後，該疫苗預防任何嚴重程度新冠肺炎的保護效力達81.4%；目前，第二代重組新型冠狀病毒疫苗研發已實現關鍵技術突破。

接種間隔4~6個月保護力最強

爲了確定使用ZF2001 疫苗的更好策略，上述研究在第三劑疫苗後1個月收集了受試者的樣本，根據第二次給藥和第三次給藥之間的間隔將該組再分爲三個亞組（1個月、2個月和4~6個月），延長間隔亞組。此外，爲了檢測ZF2001 疫苗接種後長期間隔亞組中中和抗體的持久性，研究團隊還在第三次接種後4~7個月採集了血清樣本。

根據報告顯示，此項研究應用了假病毒中和試驗（pVNT）評估疫苗接種者血清，發現三劑智飛重組RBD疫苗接種者的血清對於原始野生型中和滴度（pVNT50）爲243.7，對BA.2爲18.4，對BA.2.12.1爲10.7，對BA.4/5爲7.7，即無中和活性。

進一步研究顯示，如果把第二劑和第三劑接種間隔從1個月延長到2個月，則接種者的血清對於原始野生型pVNT50爲572.9，對BA.2爲59，對BA.2.12.1爲41，對BA.4/5爲24.5。如果把第二劑和第三劑接種間隔延長到4~6個月，則接種者的血清對於原始野生型pVNT50爲2922.8，對BA.2爲629.6，對BA.2.12.1爲457.5，對BA.4/5爲270。接種間隔延長的受試者在接種第三劑4~7個月後，血清對於原始野生型pVNT50爲210.6，對BA.2爲40.3，對BA.2.12.1爲25.9，對BA.4/5爲16.7。

另一方面，接種三劑滅活病毒疫苗的受試者血清對於原始野生型pVNT50爲227.9，對BA.2爲41.8，對BA.2.12.1爲30.7，對BA.4/5爲19.6。接種兩劑滅活病毒疫苗+一劑智飛疫苗的受試者血清對於原始野生型pVNT50爲597.9，對BA.2爲80.1，對BA.2.12.1爲56.3，對BA.4/5爲30.8。

研究發現，中和抗體滴度隨着第二次和第三次劑量間隔的增加而增加，特別是針對奧密克戎亞變異體。與間隔1個月的接種者相比，第二次和第三次接種間隔4~6個月的接種者，針對PT分離株的中和抗體滴度高近10倍，針對所有奧密克戎亞變異株的中和抗體滴度高約30倍（P

在長間隔亞組末次注射疫苗後6個月採集的樣本中，針對所有奧密克戎亞變異體的中和抗體滴度和血清陽性率，高於短間隔亞組末次注射疫苗後1個月採集的樣本。異源加強組則具有比加強組更高的抗PT分離株和所有奧密克戎亞變異體的中和抗體滴度接受三劑相同滅活疫苗的小組。

結合上述數據，高福團隊的這份研究報告表明，現有疫苗的更好的免疫策略可能有助於更高的中和水平。ZF2001疫苗由一個蛋白亞單位組成，該蛋白亞單位的抗原集中在RBD上，所以通過多次加強劑量和免疫成熟方法的施用，它的使用可以誘導針對小鼠的中和抗體滴度增加。

簡單來講，目前，國內較好的接種策略是接種三劑智飛，而第二劑和第三劑接種間隔4~6個月，這樣接種產生的中和抗體滴度最高，因此疫苗保護力也最強。不過，爲了更好地防止目前的奧密克戎亞變異體（尤其是BA.4和BA.5）和未來可能的流行性亞變異體的免疫逃逸，需要開發作爲加強劑的更新疫苗。

第二代重組新冠疫苗已獲技術突破

兩年多以前，2020年1月29日，中科院微生物與智飛龍科馬所簽訂《合作意向框架協議》，雙方聯合研發“基因工程重組亞單位疫苗”即重組新型冠狀病毒疫苗（CHO細胞）。

2021年3月1日，ZF2001疫苗首先在烏茲別克斯坦獲得註冊上市，成爲國際首個註冊上市的重組亞單位新冠疫苗；同年3月10日，在中國獲批緊急使用；10月7日，在印尼獲批緊急使用。2022年1月10日，ZF2001 疫苗在印尼獲批作爲新冠滅活疫苗的序貫加強針；1月22日，在哥倫比亞獲批緊急使用。在中國曆時一年的緊急使用後，ZF2001 疫苗在2022年3月初，終於獲得國家藥品監督管理局（以下簡稱國家藥監局）批准上市。

今年5月初，智飛生物相關人士曾對證券時報·e公司記者表示，當時，ZF2001 疫苗已實現對全國31個省份的供應，併爲全球超過1億民衆提供保護。針對目前流行的德爾塔和奧密克戎兩種變異株，中科院微生物所不斷加大研發投入，第二代重組新型冠狀病毒疫苗研發已實現關鍵技術突破。

5月份，國際頂尖學術期刊《細胞》還報道了高福院士團隊及合作團隊在新冠肺炎疫苗研究領域的重大突破，研究者們開發了快速適應新冠肺炎流行變異株的嵌合受體結合結構域（RBD）二聚體蛋白疫苗的設計方法，其爲兩個異源的RBD串聯形成，與同源的RBD二聚體相比，嵌合RBD二聚體在動物體內可刺激產生更加廣譜的抗體反應及提供更好的保護效果。

據介紹，以此策略設計的prototype-Beta嵌合RBD二聚體蛋白疫苗免疫的小鼠和恆河猴在攻毒實驗中顯示出對多種變異株的保護效果，設計的Delta-Omicron嵌合RBD二聚體疫苗高效保護小鼠預防Delta和Omicron的感染及引起的肺炎。

據智飛生物指出，研究者們基於ZF2001 疫苗的設計基礎，開發了快速適應新冠流行變異株的異源RBD二聚體蛋白疫苗設計方法，以此首先設計了prototype-Beta嵌合蛋白疫苗，在小鼠體內驗證了其誘導比prototype和Beta的同源RBD二聚體更加廣譜的抗體反應和保護效果，且prototype-Beta嵌合蛋白疫苗免疫恆河猴可提供對多種新冠毒株的保護作用。

此後，研究者們設計了Delta-Omicron嵌合蛋白疫苗，與prototype同源RBD二聚體疫苗相比，其免疫小鼠刺激產生更加廣譜的抗體反應，對Delta和Omicron變異株的攻毒均表現出更好的保護效果。研究者表示，這些研究數據支持開發適應變異株的多價疫苗以預防流行變異株，該研究在當前Omicron變異株流行的背景下給疫情防控提供極大的支持。

證券時報·e公司記者從相關方瞭解到，中科院微生物所與智飛生物正在推進該新一代重組蛋白新冠疫苗的研發。針對變異株開發的二代重組疫苗，即嵌合RBD二聚體疫苗，有望提升疫苗免疫保護譜，目前該疫苗處於臨牀前研究階段。