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氢气(H2)也能治疗癌症?事实上,针对此的研究已接近半个世纪。

近日,氢气疗法再迎新进展。福州大学化学学院教授宋继彬团队提出一种新型的可降解近红外二区光声成像造影剂——镁基诊疗制剂,可用于对活体肿瘤的精准光声成像。其还在活体光声成像指导下,实现了对肿瘤的气体高效治疗。

若干年后,在炎症相关疾病和恶性肿瘤治疗中,镁基诊疗制剂可能会有一定应用。这是因为目前临床研究发现,氢气在抗炎和控癌方面均表现出良好的作用效果。

氢气:一种生物安全性高、且极具临床应用前景的治疗性气体

氢气,是一种无色、无味、具有生物活性的还原性小分子气体,同时具有极高的生物安全性、高组织渗透性和对有害自由基的选择性捕获能力。

氢气的生物医学研究,始于 1975 年美国科学家马尔科姆·多尔(Malcolm Brown)团队发表在 Science 上的论文。该论文报道了对皮肤鳞状细胞癌小鼠进行 8 个大气压(97.5% 的氢气)的高压氢气治疗,首次证明了高压氢气对皮肤癌的有效治疗作用。

然而,如此高浓度的氢气,很难保证生物安全性和使用安全性,因此该工作并未得到医学界的广泛关注。

直到 2007 年,日本医科大学太田成男教授团队在Science Translational Medicine 发表的论文,介绍了“呼吸 2% 的低浓度氢气治疗脑梗死,疗效明显超过临床药物依达拉奉”这一成果,并提出氢分子可选择性清除人体有害自由基,对衰老、及多种因自由基引起的慢性病具有很好的治疗作用。之后,氢分子生物医学的研究和相关产业的序幕正式拉开。

目前,大量的基础研究和临床试验证实,氢气具有抗氧化、抗炎症、抗凋亡和修复细胞的功能,对脑缺血、恶性肿瘤、代谢综合症、老年痴呆、中风、动脉粥样硬化、糖尿病、帕金森病和阿尔茨海默症等多种疾病,具有良好的治疗效果。

在恶性肿瘤治疗方面,氢气可以选择性地清除高细胞毒性的羟基自由基和过氧亚硝基阴离子,打破细胞内氧化还原平衡,诱导肿瘤细胞凋亡,同时保留生理性活性氧自由基,供正常细胞信号传导。

而传统抗氧化剂在清除自由基过程中,会产生氧化型的代谢产物,这些产物往往需要经过多种酶的加工作用才能完全代谢,期间需要消耗大量能量。

而氢气与氧自由基的生物反应最终产物为水,因此有效避免了产物再代谢的发生。

此外,治疗过程中体内的多余氢气,则会经由呼吸道、或消化道代谢排除,从而避免了传统抗氧化剂在体内存留产生的中毒风险。因此,氢气是一种生物安全性高,且极具临床应用前景的治疗性气体。

临床上,传统给氢方式有吸氢、饮用富氢水、静脉或腹腔注射富氢生理盐水。然而,由于氢气在水中的较低溶解度,传统给氢方式难以实现病灶部位的充足、且可持续的氢气供给。

目前,大多数研究都集中在氢气对各种疾病的治疗效果方面。但是,利用材料学方法,开发高效安全的新型产氢制剂,提高疾病的氢气治疗效果,同样尤为重要。

金属水解反应是一种传统而又有效的制氢技术。其中,金属镁因其较高的水解产氢效率、独特的生物安全性和良好的生物可降解性,在医用可植入器械的制造、抗炎、抗氧化等疾病治疗中展现出巨大的临床应用潜力。

近几年,研究者们利用商业化微米尺寸金属镁颗粒,结合物理溅射技术,成功制备了一系列不对称镁基微米马达。

凭借金属镁与水反应产生的大量氢气,推动马达发生快速运动外,同时利用产生的氢气,可以实现炎症相关疾病的治疗。

然而,目前将镁颗粒应用于氢气癌症治疗仍面临巨大挑战,这主要是因为现有镁颗粒的较大尺寸和不规则形貌,极大限制了其在肿瘤治疗中的应用。

纳米颗粒的尺寸和形貌,不仅会显著影响其在体内的命运,也包括在肿瘤内的循环、滞留、积累、细胞摄取以及穿透等,同时也被认为是筛选临床应用材料的最重要标准之一。

目前,机械球磨法是制备镁颗粒的常用方法,但是由于其工艺的局限性,难以制备纳米尺寸镁颗粒,特别是适用于肿瘤治疗的尺寸小于 200nm 的镁颗粒。

电化学方法可以制备尺寸较小镁颗粒(5nm),然而其制备工艺较为复杂、成本较高、产率较低以及环境污染性较大等不利因素,限制了其实际应用性。

除了上述物理制备方法外。20 世纪 70 年代,美国精细化学品制造商 Rieke Metals 首次开发了以无水镁盐(MgCl2、MgBr2 和 Mgl2)为原料,在萘作为电子载体的情况下,以碱性金属为原料,利用湿化学还原法合成了镁纳米颗粒(MgNPs),但是仍然难以实现镁纳米颗粒尺寸和形貌的可控合成。

以大量、可控的方式,实现镁纳米颗粒尺寸和形貌的合成

基于此,宋继彬课题组利用胶体化学合成方法,以萘锂作为强还原剂,以有机金属镁为前驱体,首次通过调控还原剂反应活性,实现了镁纳米颗粒尺寸和形貌的大量可控合成。

包括在 100-250nm 范围内,合成尺寸可调的花状镁纳米颗粒(MgNFs);在 80-320nm 范围内,合成尺寸可调的六边形镁纳米片,以及实现平均尺寸 65nm 的无规则镁纳米颗粒的可控合成。

值得一提的是,金属镁具有独特的局域表面等离子共振模式。

具体来说,金属镁没有金(Au)、银(Ag)和(Cu)那么高的带间跃迁能,同时也不像(Al)的带间跃迁能那么低。因此,其局域表面等离子共振频率,可以覆盖整个紫外可见近红外频率范围(3.8~1.3eV)。

此外,由于金属材料的局域表面等离子共振特性,与材料的尺寸、组成和形貌息息相关。

故而,此次实现的金属镁纳米颗粒尺寸和形貌的可控合成,不仅为金属材料局域表面等离子共振性质研究提供了借鉴,同时也丰富了等离子体基纳米材料库,在材料合成领域具有重要的科学意义。

作为概念性尝试,该团队以尺寸 100mn 的花状镁纳米颗粒为原料,通过在其表面包覆 pH 响应高分子材料,成功制备了肿瘤微环境响应型可降解镁基纳米诊疗制剂([email protected]/PMMVP),并尝试将其应用于肿瘤近红外二区光声成像、以及协同爆炸式的氢气肿瘤治疗。

[email protected]/PMMVP 展现出较高的生物安全性,降解后形成的镁离子是人体必需的核心营养元素之一。所以,患者在完成治疗后,无需担心镁离子滞留所造成的影响。

同时,由于花状镁纳米颗粒独特的组成和形貌,因而在近红外二区表现出优异的局域表面等离子共振光学特性,故其是一种良好的近红外二区光声成像造影剂。

在近红外二区光声成像指导下,[email protected]/PMMVP 协同爆炸式的氢气肿瘤治疗,实现了对肿瘤生长的良好抑制作用。

将探索镁基诊疗制剂在其它疾病治疗中的应用

该工作从立项到研究成功,主要分为四个阶段。

第一个阶段:进行系统和全面的文献调研,主要包括目前关于氢气肿瘤治疗的国内外研究进展、镁纳米颗粒的合成、及其在生物医学应用中的国内外相关研究进展;

第二阶段:设计镁纳米颗粒的合成路线、并开展相关合成实验;

第三阶段:选择合适尺寸和形貌的镁纳米颗粒与高分子材料复合,制备肿瘤微环境响应型镁基纳米诊疗制剂;

第四阶段:设计体内和体外的相关细胞和动物实验,系统性地探究所制备的镁基诊疗制剂的光声成像性能和肿瘤治疗效果。

宋继彬表示,第一阶段和第二阶段尤为重要。系统和全面的文献调研,是他和团队深刻理解课题意义和重要性的基础,同时也是第二阶段中优化和设计镁纳米颗粒合成路线的重要参考。

他说:“不言而喻的是,第二阶段中目标镁纳米颗粒的成功合成是我们本项工作的基石,直接决定了后续两个阶段。”

事实上,很多现象都是无意间发现的。起初,课题组在合成镁纳米颗粒时,只是单纯想要合成纳米级别的镁颗粒,并用于肿瘤氢气治疗。

所以,他们参考一些文献中的还原剂制备方法,在比较常规的超声频率和时间下合成了墨绿色的萘锂催化剂,制备了六边形镁纳米片。

但是,偶然一次该团队在较高超声频率下,无意间将超声时间延长了很多,制备出了呈现红色的萘锂还原剂,现象很奇怪。

“我们就抱着好奇的心态,尝试用这种红色的萘锂还原剂合成镁纳米颗粒。有趣的是,在保持其他条件不变的情况下,我们制备出了尺寸非常均一的花状镁纳米颗粒。”宋继彬说。

所制备的花状镁纳米颗粒的独特形貌和均一的尺寸分布,非常符合课题组后期用于制备肿瘤光声成像和氢气治疗的镁基诊疗制剂的设想。

而基于该探究的后续计划是,首先进一步研究不同活性的萘锂还原剂对于产物形貌的影响机制,探究能否通过调控反应条件控制,去制备更多形貌的镁纳米颗粒。

其次,通过进一步优化反应条件,来提高目标产物的合成成功率、产率和实现宏量制备,从而为实际应用奠定基础。另外,该团队也将探索镁基诊疗制剂在其它疾病治疗中的应用。

参考资料:

1.Liu, L., Wu, Y., Ye, J., Fu, Q., Su, L., Wu, Z., ... & Song, J. (2022). Synthesis of magnesium nanoparticle for NIR-II-photoacoustic-imaging-guided synergistic burst-like and H2 cancer therapy.Chem.

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