華盛頓大學最新研究：增加大腦NAD+轉運蛋白可改善老年肌肉衰退

2021年，《Science》公佈的年度十大科學突破裏已有7個集中在生命科學領域。從體外胚胎培養到單克隆抗體，再到CRISPR基因編輯療法，人們在“延續生命，抑制衰老”上的熱情正隨着技術的進步日益高漲。

圖注：今井真一郎教授，曾與索尼前CEO出井伸之就NAD+技術展開對談

7月26日，發表在《Cell Reports》上的一篇文章顯示，華盛頓大學醫學院在NAD+前體研究上再度取得突破性進展——通過增加小鼠大腦中NAD+前體轉運蛋白的丰度（相對含量），顯著緩解了老年小鼠隨年齡增長導致的肌肉無力、耐力受損與肌肉代謝異常。而它的操刀者正是華盛頓大學醫學院教授今井真一郎。

作爲最早驗證NAD+前體對衰老抑制作用的科學家之一，今井真一郎曾在2019年通過提升NAD+前體在體內的合成能力，成功讓老年小鼠剩餘壽命延長2.3倍。此次他將研究重點轉向轉運NAD+前體的蛋白Slc12a8，爲從更多角度探索治療骨骼肌損傷疾病的新方式，實現更好的“肌肉乾細胞”治療提供了另一種可能。

實驗中，他將老年小鼠大腦中的NAD+前體轉運蛋白丰度增加1倍後，小鼠在最大速度下的跑步距離提高了70%，不僅肌肉力量更高，疲勞感更弱，肌肉對碳水化合物的利用率也顯著提升（有利於肌肉能量產生）。

圖注：NAD+前體轉運蛋白的過度表達改善了與年齡相關的能量消耗、耐力和肌肉力量的降低

爲進一步佐證實驗結果，他開啓了逆向實驗。在將年輕和中年小鼠大腦的NAD+前體轉運蛋白減少40%後，他發現，小鼠體內的NAD+水平增加也隨之受限，跑步距離不僅縮短40%，肌肉力量最大值也比對照組下降20%，而耐力與抗疲勞能力更是同步下滑，與患肌肉減少症的老年小鼠日益趨近。

本次實驗得出兩點結論：一是NAD+前體轉運蛋白確實能在衰老過程中起到維持NAD+水平的作用；二是增加老年小鼠大腦中這一蛋白的丰度，可恢復與年齡相關的肌肉質量下降、肌肉力量喪失與肌肉代謝異常，緩解肌肉減少症帶來的虛弱。

圖注：NAD+前體生成的酶的局部給藥促進成年小鼠肌肉損傷模型中的肌肉再生

當科學家們逐漸探明該蛋白與肌肉代謝之間的關係時，新的問題也隨之而來。今井真一郎教授指出：“儘管我們確定了NAD+前體轉運蛋白在調節能量代謝與骨骼肌功能上的關鍵作用，但目前尚不知道增加這一蛋白的方法，臨牀轉化可能遙遙無期。”

圖注：澳大利亞莫納什大學，擁有亞太排名第一的藥劑學學院

但澳大利亞莫納什大學的拉特納亞克博士卻對此持積極態度。在其團隊於《Nature》上發表的一篇論文顯示：直接補充NAD+前體同樣能夠緩解由轉運體損失導致的老年肌肉退化，並增強肌肉力量。拉特納亞克在將人類版本的、負責NAD+前體生成的酶“NAMPT”移入斑馬魚受創嚴重的肌肉時，發現同樣能夠刺激肌肉乾細胞再生並恢復其運動能力。目前，NAD+提升技術的第一款成熟型衰老抑制劑瑞維拓已在歐美投入使用，並由巴菲特控股的供應鏈公司麥克萊恩（McLane）於2019年引入中國。今年5月，哈佛大學、梅奧醫學中心聯合數家原研藥企再度以10億美元價值收購這一產品，發佈了首個同時結合哈佛大學NAD+提升與梅奧醫學中心希諾裂（Senolytic，衰老細胞靶向清除）兩大衰老抑制技術的瑞維拓4代（Revigorator G4），迅速風靡全球。