【原】讓我們自己來設計免疫力！

　　經過三年新冠疫情的折騰，你對於免疫力的重要性應該是不會低估了，而在免疫系統中，抗體佔據了中心位置。

　　抗體是些“Y”字形的蛋白，它們在我們被病原體感染時產生。疫苗和許多重要藥物之所以能發揮作用，靠的就是刺激身體制造出相應的抗體，來對付入侵的病原體。但遺憾的是，我們還沒有窮盡抗體的潛力。

　　通常情況下，譬如打疫苗，我們只是激發身體制造出天然的抗體。但現在，我們可以按自己的意願“定製”非天然存在的抗體啦。它們的功能從誘殺癌細胞到鑽進受感染的細胞殺敵等。總之，如果說天然抗體是免疫系統的常規武器，那麼人工抗體就是非常規武器。有了它們，我們對抗疾病的能力會大大地提高。

　　人類發現抗體的歷史

　　免疫系統在我們身體中的複雜程度僅次於大腦。僅僅你皮膚上一個小傷口的發炎，都涉及到免疫系統的大量活動：成羣的免疫細胞在傷口處集結、調動;“敵人”在不停地隱蔽、增殖、釋放毒素，免疫細胞則不停地向它們“開火”;其精彩不亞於一部槍戰片。而抗體就是免疫細胞使用的武器。

　　我們對抗體的瞭解始於1882年3月24日。那天晚上，德國醫生羅伯特·科赫在柏林生理學會發表演講，聲稱當時被認爲是遺傳病的肺結核，其實是由一種細菌(就是我們今天所說的結核桿菌)引起的。另一位醫生保羅·埃利希聽完演講，當晚趕回實驗室，對取自肺結核患者的組織樣本進行染色。次日清晨，在顯微鏡下，他立即看到了這種細菌。

　　埃利希、科赫和其他人後來發現，某些類型的細菌會釋放有害的毒素。埃利希隨後注意到了一個耐人尋味的事情：一定劑量的細菌毒素，如果一次性注射給小鼠，小鼠很快就會死亡;相反，如果在許多天內分多次注射，控制好每次的劑量，那麼在總劑量一樣的情況下，小鼠卻可以存活下來。這意味着，在後一種情況下，某樣東西讓小鼠對毒素漸漸形成了抵抗力，埃利希將其命名爲“抗體”。

　　今天，我們對抗體已經有了更多的瞭解。首先，抗體是由人類和其他動物中一種稱爲“B細胞”的免疫細胞製造的。其次，抗體的形狀像字母Y，靠其雙叉的末端粘附在目標物上。抗體所粘附的目標物被稱爲“抗原”。抗原可以是毒素，也可以是病原體表面的蛋白，如新冠病毒的棘突蛋白。被抗體粘附的抗原，其毒性將被抗體中和掉。

　　產生抗體的方式是個奇蹟

　　抗體是一種蛋白，需要基因負責編碼，提供“配方”，才能在B細胞的“蛋白質工廠”中製造出來。而B細胞生產抗體的方式幾乎是一個奇蹟。

　　爲什麼這麼說呢?我們知道，一般來說，人體所有細胞(除生殖細胞以外)所含遺傳信息都是相同的，或者說共有一套相同的基因組，而且基因組很穩定，基因突變是非常罕見的。但是B細胞以及另一種叫“T細胞”的免疫細胞比較特殊，它們在成熟過程中負責編碼抗體的基因很容易發生改變。這樣，當每個B細胞在我們的骨髓中被製造出來時，編碼抗體的基因都不一樣。

　　這意味着，每個B細胞都能產生一種特定的抗體。數十億個B細胞就會產生數十億種抗體。然後在骨髓中，每個B細胞都會受到測試，看看它所產生的抗體是否會粘附到我們自身的細胞上。如果是，該B細胞就會被殺死——這是爲了保證製造的B細胞，只攻擊外來物，而不針對人體自身的健康細胞。數十億個B細胞產生了數十億種抗體，原則上，對於任何入侵者，總有一款抗體是適合它的。

　　但這種策略也並非總能奏效。一些病毒，如艾滋病毒，可以迅速改變其表面蛋白的形狀。這一刻剛被抗體認出來，下一刻抗體又不認識了。所以，艾滋病毒可以狡猾地躲過我們的免疫系統。另一件要記住的事情是，碰巧產生正確抗體的B細胞需要一定時間繁殖，才能生產出足夠的抗體來應對威脅，而這並不總能趕上病情的發展，因爲人家細菌、病毒或癌細胞的繁殖也很快。

　　天然和人工抗體的威力

　　正如在人類的戰爭中，直接置敵於死命的是武器，戰士只是武器的使用者;在免疫系統中，直接殺敵的武器是抗體，免疫細胞只是武器的使用者。既然如此，要是在體外製造出抗體，然後用於注射，也一樣管用。這樣，就不必完全依賴身體自然產生抗體了。

　　其實，科學家這樣做已經有一段時間。他們先是從對病原體免疫的動物身上提取B細胞，然後讓B細胞在體外大量繁殖，這樣就能大量地生產該抗體。這種抗體叫“單克隆抗體”，如今已成爲現代醫學的一個重要組成部分，用於治療很多頑症，包括牛皮癬、關節炎、克羅恩病(一種病因不明的腸道炎症)、多發性硬化症和癌症等。

　　但是，單克隆抗體畢竟還是一種天然的抗體，只不過是在體外製造的而已;我們還可以做得更好，即通過基因工程來重新設計抗體。

　　用於癌症免疫療法的抗體就是這樣造出來的。癌症免疫療法，就是依靠人體自身的免疫力，去清除癌細胞。這被認爲是當前最有前景的癌症療法。其原理是：負責殺死癌細胞的T細胞和癌細胞結合時，兩者就會同歸於盡。所以，在癌症患者身上，我們當然希望T細胞越多越好。但問題是，我們身上的T細胞數量還受到另一種細胞的抑制。這種抑制細胞也能跟T細胞結合，並與之同歸於盡。通過這種方式，抑制細胞把T細胞維持在一定的數量，但這樣一來就有利於癌細胞的存活了。

　　科學家則針對抑制細胞研究出一種抗體。這種抗體跟抑制細胞結合後，可以將其摧毀。俗話說“敵人的敵人就是朋友”，這相當於幫助提高了T細胞的數量，從而變相降低了癌細胞的存活率。這種抗體是通過基因工程合成的。開發出它的科學家還獲得了2018年的諾貝爾醫學獎。

　　這種治療辦法雖然效果好，但有一定的副作用，有時還很嚴重。2019年，由法國馬賽大學的免疫學家恩裏克·維維耶領導的一個團隊利用基因工程開發出另一種抗體，叫“三特異性抗體”。該抗體有三隻“手”：一隻“手”抓住癌症細胞，另兩隻“手”抓住一種叫“自然殺傷細胞(NK細胞)” 的免疫細胞，讓NK細胞近距離攻擊癌細胞。

　　這種新的抗體隨後在患有淋巴瘤的小鼠身上進行了測試。與其他治療方法相比，它的效果驚人得好，而且副作用小。還有許多其他三特異性抗體正在開發中。例如，另一種抗體把癌細胞和一種叫“殺傷性T細胞”的免疫細胞拉在一起，讓後者攻擊癌細胞。

　　三特異性抗體甚至可以更有效地對付病毒。我們知道，天然的抗體只能鎖定病毒蛋白質外殼上的一個蛋白(如新冠病毒上的棘突蛋白)。如果這個蛋白髮生變異，讓抗體識別不出來，抗體就可能失效。而法國賽諾菲製藥公司已經開發出一種抗體，可以同時鎖定艾滋病毒外殼上的三個不同的蛋白。除非艾滋病毒的這三個蛋白同時變異，這種抗體纔會失效。這就讓艾滋病毒更難遁形。艾滋病毒以善變著稱，目前已進化出208個變種。這種三特異性抗體竟然對其中的204個變種有效，其威力真是驚人!

　　各種新型的抗體

　　另一種設計抗體的方法是讓抗體縮小，可以鑽到受感染的細胞或癌細胞裏面去殺敵。這一策略最初是受了美洲駝的啓發。

　　人類和大多數其他哺乳動物製造的抗體是相當大的，這意味着它們無法進入正常細胞或癌細胞內部。而美洲駝、駱駝和鯊魚製造的抗體要小得多，它們的抗體可以直接鑽進細胞。因此研究人員以它們爲藍本，來設計所謂的納米抗體。

　　一種名爲“卡拉西單抗”的納米抗體已經被批准用於治療一種罕見的血液病。其他針對蛇毒毒素、寄生蟲或新冠病毒的納米抗體，也在研究中。由於納米抗體能夠深入癌細胞，它們還被開發爲診斷工具，可以幫助醫生制定針對一個癌症患者的具體情況的最佳治療。