來源：醫藥投資部落

自去年年底在中樞神經領域高達87億美金的併購後，製藥巨頭艾伯維再次重金出手！

2024年4月16日，專注長效緩釋製劑技術的法國製藥公司Medincell宣佈，其已與艾伯維簽訂協議，以3500萬美元首付款、最高19億美元（約138億人民幣）的開發和商業里程碑費用、以及若干特許權使用費的條件，與艾伯維共同開發和商業化六款長效製劑。

由於想象力不如輕易掀起治療革命的創新藥，高端製劑這種基於已知分子、從製藥工程化入手的創新方式，在很長一段時間裏不太引起資本關注。

公開資料顯示，Medincell誕生於本世紀初，從成立到上市用了足足15年，至今僅一款長效針劑產品獲批。

此次吸引到艾伯維的入局，離不開其長期的技術積累，且如今全球範圍內研發押注勝率越來越低，Medincell這類主攻複雜製劑技術的公司正在吸引更多目光。

在國內，也有一批以綠葉、麗珠等爲代表的長期耕耘複雜製劑的玩家。

本文試圖梳理複雜製劑開發，複雜在哪、難點何在？這是一門什麼樣的生意？國內各企業在這個賽道上處於何種身位，誰又能接住這一波“潑天的富貴”？ 

複雜製劑領域國內玩家盤點

所謂的高端複雜製劑，是一類基於“載藥體系”改良的產品，包括脂質體、微球、微晶/納米晶、膠束等。

把藥開發成“長效製劑”的產品有不少，比如很多心血管及糖尿病的緩釋/控釋劑型，但是能形成技術平臺、並不斷複製創新制劑產品的不多，這需要公司長時間戰略性地投入，海外“大廠”已經通過業績釋放、收購動作等驗證了長效製劑產品的潛力與價值，國內則仍處於寡頭競爭階段。

1．    綠葉製藥：頭部玩家，又一中美雙報大品種將至

在國產高端製劑玩家中，無論是平臺管線，還是國際佈局，老牌藥企綠葉製藥算是頭部企業，近年的成果算是獨一份的。

作爲一家依靠紫杉醇脂質體打開局面的公司，綠葉早在本世紀初就介入高端創新制劑領域。

通過自研和併購雙輪驅動，公司目前已形成了一套全面的長效製劑技術平臺，在微球、脂質體、透皮釋藥等技術方向均有成果落地：

基於微球平臺開發的利培酮緩釋微球注射劑，於去年年初叩開FDA的大門，並通過CSO的模式開始商業化佈局；其去年6月獲批的戈舍瑞林微球，商業化授權交給百濟神州，並於年底成功進入國家醫保目錄。

值得一提的是，綠葉在今年2月公告稱，其自主開發的帕利哌酮長效針劑（LY03010）在美國NDA審評進程中的專利挑戰獲得成功，意味着這一劍指40億美元市場的產品，有望提前至今年在美獲批上市。

兩款衝擊FDA的長效針劑產品，聚焦精神分裂症，結合其他聚焦阿爾茨海默病（利斯的明多日透皮貼劑）、帕金森症（羅替高汀微球）、抑鬱症（若欣林）等領域的產品，均採取的國內外同步開發的策略，不難看出綠葉在中樞神經領域的深耕佈局。

隨着Rykindo在美國一年多的投石問路，疊加LY03010獲批上市，綠葉將在海外中樞神經賽道火力全開。

2．    麗珠集團：2款已上市微球戰績不俗

公司在藉助自身的微球技術平臺已經開發出8款在研產品，覆蓋腫瘤、生殖以及中樞神經領域。其首款獲批的亮丙瑞林微球2009 年上市後，累計銷售額接近75億元；去年5月9日，醋酸曲普瑞林微球（1個月）上市申請獲得批准。兩款商業化產品均聚焦腫瘤領域。

3．    聖兆藥業、博恩特：仿製先鋒

北交所上市企業聖兆藥物，2023年9月其多柔比星脂質體通過一致性評價，獲得上市批准。公司以此爲基礎，往微球等長效緩釋技術發展，目前正在開發利培酮、艾塞那肽等多款經典藥物的微球製劑。

2004年成立的北京博恩特藥業，於2009年公司成功推出注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球，儘管也是仿製藥註冊路徑，但彼時已是填補國內市場空白的存在。目前公司以此爲基礎，向其它治療領域的微球製劑慢慢延伸。

高壁壘技術、高臨牀價值的另一種解法

事實上，高端製劑從開發到生產到臨牀再到監管，每一環都是難以逾越的坎。

以微球爲例，這是一類基於聚酯類高分子材料爲載體的藥物載體，注射後通過聚合物降解以達到藥物緩慢而穩定的釋放效果，可以大幅延長藥物半衰期，減少用藥次數，長時間保證血藥濃度，改善患者依從性以及血藥濃度波動帶來的問題。

然而，微球的製備和檢測設備缺乏，且該類產品從小試到商業化生產難以線性放大，需要長時間摸索，對原料和時間成本都是考驗；此外，微球對工藝要求非常高，且需無菌操作，這除了提高製備過程的成本之外，也給監管帶來挑戰。

要打通這一鏈路，需要大量的人才和實踐，以及整個產業鏈的協同發展。

不過，只要技術成熟、打通鏈路，上述開發難點也就成爲企業的技術壁壘。從產品經營策略角度來看，長效製劑也能延長一款產品的生命週期，強生多款帕利哌酮長效針劑就是典範。

創新勝率下滑後，重新權衡投入與產出

長效針劑在給藥週期、釋藥方式等方面的創新，確是當前很多疾病的臨牀剛需，這一點尤見於精神類疾病。

這類疾病通常治療週期長，一旦斷藥極易復發，這對患者的規律治療和照護提出極高要求。而長效製劑通過減少用藥次數、延長藥物作用來提高依從性，同時減少就醫頻次、降低醫療負擔。

據動脈網報道，針對精神分裂症這一疾病，不少發達國家使用長效製劑的比例達到80%以上。

需要指出的是，高端製劑的“開發難”是工程化的問題，而創新藥物背後涉及的新分子、新機理，則依賴於生命科學裏突破。

前者可以靠大量時間和人力去迭代，而後者靠的是基礎研究的突破；換句話說，前者的問題解決確定性是有的，而後者通常需要一點運氣。

過去幾年，生命科學裏誕生了以四大組學爲代表的技術革命，帶動了創新藥的整體發展，也吸引了無數的資金和人才競相湧入。而複雜製劑這種工程學層面的問題，則明顯缺少吸引力。

而如今，創新的果實即將被階段性的摘完。德勤最新的關於藥物創新回報率報告顯示，截至2022年，TOP20 MNC的研發效率再一次創下歷史新低，降至1.2%。這意味着從機理和分子層面去探索創新的臨牀解決方案，賠率越來越高。

因此，各大製藥公司也在逐步轉變創新產品供給方式。

除了艾伯維，吉利德、阿斯利康、強生等MNC均有複雜製劑產品佈局，其中不乏年銷量超過10億美元的大單品——如醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑峯值一度超10億美元；武田的亮丙瑞林微球2021年銷量達15億美元；強生的帕利哌酮長效針劑在2022年則賣出40億美元……

小結

過去幾年，高端製劑相比全新分子，被認爲是“保守”。這種觀點背後，其實是對臨牀價值的忽視。

創新本無高下之分，只要能解決廣泛未被滿足的臨牀需求，就是走在正確的道路上。

隨着國內高端製劑行業更多成果落地，加上技術平臺的持續積累與週期的更迭，如同曾經沉寂二十年的Medincell一樣，國內企業也會迎來屬於自己的高光時刻。