責編丨迦漵

抑鬱症（major depressive disorder，MDD）是嚴重威脅人類健康的重大神經系統疾病，危及全球30%的人口【1】。但對其發病機制並不清楚。慢性應激條件下導致的神經炎症對抑鬱症是誘發抑鬱的一個十分重要的因素。作爲大腦中含量最豐富的星形膠質細胞，其功能紊亂可能是抑鬱症發生的根源。但目前對於星形膠質細胞介導的神經炎症在抑鬱發生發展中的作用與機制還不清楚。

9月13日，廈門大學醫學院、神經科學研究所張傑教授團隊與中國醫學科學院基礎醫學研究所許琪教授團隊合作在Neuron在線發表了題爲Menin Deficiency Leads to Depressive-like Behaviors in Mice by Modulating Astrocyte-Mediated Neuroinflammation的論文，發現了抑鬱症新的致病基因MEN1，並闡明瞭MEN1調控星形膠質細胞炎症導致抑鬱發生發展的新機制，爲抑鬱症的診治提供了新靶點和方向。

在這項研究中，研究人員發現在慢性不可預測以及LPS（脂多糖，lipopolysaccharide）處理的模擬抑鬱小鼠模型中，多發性內分泌腫瘤蛋白(menin，multiple endocrine neoplasia type 1)在大腦中的表達顯著降低，並且在星形膠質細胞中降低最明顯。爲了研究menin是否參與了小鼠抑鬱表型的產生，研究團隊製作了多種神經系統menin條件性敲除小鼠。通過對這些小鼠行爲學的檢測，鎖定了只有在星形膠質細胞中敲除menin後，小鼠纔會表現出抑鬱樣表型。證實了menin可能是通過調控星形膠質細胞的功能促進了抑鬱的發生。

研究團隊接下來通過對menin缺失的星形膠質細胞進行RNA-Seq測序，發現menin缺失會導致神經炎症的發生。並闡明瞭menin是通過和NFkB-p65的結合，進而抑制星形膠質細胞分泌炎症因子IL-1b。同時證實了炎症通路的拮抗劑可以顯著逆轉menin缺失小鼠所導致的抑鬱表型。

MEN1基因的突變會導致多發性內分泌腫瘤，而內分泌的紊亂和抑鬱等精神疾病有着密切的聯繫【2】。下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的功能紊亂直接參與了抑鬱的產生。基於此研究團隊推測MEN1的基因突變是否也會導致抑鬱的發生。張傑團隊通過和中國醫學科學院基礎所的許琪教授課題組合作，研究團隊對1000多例重度抑鬱患者和800多例對照人羣進行了MEN1基因的外顯子測序。通過測序發現MEN1的一個SNP s375804228和抑鬱的發生有着顯著關聯。該SNP導致menin第503位的氨基酸由G突變成D。通過功能研究進一步證實該突變可以阻斷menin和p65的結合，從而過度激活NFkB-IL-1b通路，導致神經炎症的發生。

該項研究發現了一條全新的星形膠質細胞炎症調控通路，並在中國人羣中鑑定出了一個抑鬱症新的風險基因（MEN1），爲抑鬱症的診治提供了新靶點和方向。

據悉該團隊對於menin在神經系統中的功能研究仍有重量級的工作正在進行當中。另外值得一提的是，張傑教授團隊前不久在Cell Reports上發表了關於menin調控神經元突觸功能的文章。此工作證實menin具有促進神經元發育的功能【3】。

這兩篇姐妹文章第一次系統研究了腫瘤抑制因子menin具有促進神經元發育和調控星形膠質細胞炎症的重要功能。爲包括神經發育性疾病和抑鬱症等在內的腦疾病的防治提供了新的靶點。

張傑教授團隊成員合影

據悉，張傑教授和許琪教授爲通訊作者。廈門大學醫學院助理教授冷歷歌、博士研究生莊愷、醫科院基礎所博士研究生劉澤玥爲共同第一作者。廈門大學的許華曦教授、卜國軍教授、薛茂強教授、莫瑋教授，加拿大渥太華大學張遐教授，軍事科學院袁增強教授等共同參與了該項研究。

附張傑教授簡介季課題組招聘信息：

張傑，廈門大學特聘教授、博士生導師。國家優秀青年科學基金；教育部新世紀優秀人才；福建省傑出青年科學基金；廈門市五四青年獎章等獲得者。2011年8月加入廈門大學醫學院神經科學研究所擔任教授至今。張傑博士主要從事重大神經系統疾病（老年癡呆、帕金森、抑鬱症、自閉症、術後認知障礙、膠質瘤）等的發病機制和藥物開發研究。至今以第一作者或者通訊作者在國際知名期刊發表研究論文21篇。其中回國獨立開展研究工作以後，作爲通訊作者在Neuron，Cell Reports, PNAS, The Journal of Neuroscience, Clinical CancerResearch，Cell Death and Disease, JBC, Chemistry，Chem. Biol. Drug Des.等雜誌上發表多篇研究論文。

論文鏈接：http://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.08.031

參考文獻：

1. Ferrari, A.J., Charlson, F.J., Norman, R.E., Patten, S.B.,Freedman, G., Murray, C.J., Vos, T., and Whiteford, H.A. (2013). Burden ofdepressive disorders by country, sex, age, and year: findings from the globalburden of disease study 2010. PLoS Med 10,e1001547

2. Concolino, P., Costella, A., and Capoluongo, E. (2016).Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): An update of 208 new germlinevariants reported in the last nine years. Cancer Genet 209, 36-41

3. Zhuang, K., Huang, C., L., L., Zheng, H., Gao, Y., Chen,G., Ji, Z., Sun.H., Hu, Y., Wu, D., etal. (2018). Neuron-specific menin deletion leads to synaptic dysfuntion andcognitive impairment by modulating p35 expression. Cell Rep. 24, 701-712.