包含肝外膽管癌、膽囊癌、壺腹癌和肝內膽管癌在內的膽道癌確診時往往已經處於晚期，預後較差。而對於手術後復發的患者，由於複發性病變一般是多發性的，並且播散性很強，通常無法再次接受手術治療。對於確診時已經是晚期或者手術復發無法再次接受手術的膽道癌患者而言，對於化療是有需求的，但是，令人沮喪的是，膽道癌患者通常對於化療並不敏感。

近年來，隨着分子生物學的發展，膽道癌的基因組異常情況和致癌機制逐漸被闡明，新的治療策略的逐漸出現和發展起來，分子靶向藥物及免疫檢查點抑制劑藥物的開發和研究或爲晚期膽道癌患者帶來新的系統治療方案。

01、晚期膽道癌的標準化療方案

一線化療

吉西他濱聯合順鉑（GC）化療是目前晚期膽道癌的標準一線化療方案。一項III期臨牀試驗（ABC-02試驗）比較吉西他濱（GEM）單藥治療與GC的臨牀療效，結果顯示，GEM和GC的中位生存期分別爲8.1和11.7個月，具有顯著性差異。

GEM和GC治療的隨機II期試驗（BT22試驗）在日本進行，GEM和GC的一年生存率分別爲31.0％和39.0％。基於這些發現，晚期膽道癌的標準治療方案是GC治療，已達到國際共識。

一項III期臨牀試驗確認吉西他濱聯合口服氟尿嘧啶類藥物S-1（GS）對GC的非劣效性結果，該研究的結果在2018年胃腸癌研討會上進行展示，證明了GS在GC總生存率方面的非劣效性，被認爲是晚期膽道癌的一種新的化療方案選擇。

二線化療

晚期膽道癌尚未建立二線治療的標準方案，因爲患者已經對二線治療中的GEM和順鉑有耐藥性，所以需要具有不同作用機制的化療藥物。5-氟尿嘧啶、卡培他濱和S-1常用於臨牀。

近年來，許多針對膽道癌的臨牀試驗正在進行，以評估分子靶向藥物在晚期膽道癌治療中的療效。

02、分子靶向藥物的發展

目前尚無經臨牀驗證的有效靶向藥物

在BTC分子靶向藥物的隨機試驗中評估了厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、貝伐單抗、索拉非尼、西地尼布、曲美替尼和凡德他尼的療效。這些研究都是爲評估分子靶向藥物聯合細胞毒性藥物如GEMOX、GC治療、5-FU或卡培他濱和GEM單藥治療，患者是否可以獲得額外的臨牀獲益。遺憾的是，目前爲止，沒有分子靶向藥物的療效被證明可以用於晚期膽道癌。

臨牀試驗採用分子靶向藥物或者分子靶向治療聯合化療的方法主要是在二線或以後的治療中進行評估，總的來說，總體生存率、無進展生存期和臨牀結局是不夠理想的。

靶向治療的未來發展方向

利用二代測序技術的精準醫學發展

已經有許多癌症驅動基因突變在其他癌症類型中發現，並且已經有關於分子靶向藥物如間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因和ALK抑制劑在肺癌中的發展和臨牀應用，這一直引起了高度的興趣。

此外，能夠同時檢測多個目標驅動基因突變的第二代測序（NGS）也在不斷研究，預計NGS將在不久的將來會在臨牀上得到廣泛應用。目前，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了FoundationOne CDx（F1CDx）基因組測序和MSK-IMPACT腫瘤分析測序應用於臨牀以確定腫瘤的基因改變。就在5月27號，FoundationOne®中國上市會在羊城廣州隆重召開，標誌着我國臨牀也將開啓二代測序指導抗癌治療的篇章。

關於膽道癌，雖然表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體在K-RAS野生型的膽道癌患者中沒有取得較好的臨牀獲益，但幾個相關的基因突變，有小規模臨牀試驗報道了針對這些基因突變的靶向療法。

目前，膽道癌分子靶向藥物研究最多的是FGFR激酶抑制劑，其在FGFR基因融合的膽道癌中療效的多項臨牀研究在國內都正在進行中；IDH抑制劑在IDH1 / IDH2突變的膽道癌患者中的III期臨牀研究也正在進行中。除此之外，包含HER-2抑制劑在內的多種分子靶標都在研究當中，大致分爲以下幾種

膽道癌分子靶向治療需要要考慮到突變或表達異常的基因類型及該類型的發病率，因此，可以預見今後利用NGS指導晚期膽道癌的治療是未來發展的一大策略。

03、免疫檢查點抑制劑

腫瘤免疫檢查點抑制劑是目前腫瘤免疫治療（Immuno-oncology，I/O）藥物治療的最主要方面，通過抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，調動自身免疫系統功能消除腫瘤。腫瘤免疫檢查點抑制劑的研究主要集中在CTLA-4、PD1、PD-L1三個分子上，目前PD-1/PD-L1抗體相關藥物已經獲批與包含黑色素瘤、肺癌、胃腸癌、肝癌、尿路上皮癌等多種瘤種。

PD-1/PD-L1抗體也可用於治療晚期膽道癌，一些臨牀試驗已在進行或計劃中。

一項研究將膽道癌分爲不同的四個亞組，在預後最差的患者亞組中，意外的發現與其他羣體相比，這些患者的腫瘤細胞反而更常出現免疫檢查點相關分子的表達，包括PD-L1，以及被認爲是免疫檢查點抑制劑易感性預測因子的高腫瘤突變負荷（TMB）；此外，Lynch綜合徵篩查中使用的缺陷錯配修復（dMMR）或微衛星不穩定性高（MSI-H）狀態可能是抗PD-1抗體pembrolizumab療效的預測標誌。

有研究顯示dMMR/ MSI-H的結腸癌或者是其它癌種，接受PD-1抗體治療均獲得了70％的有效率，這項研究的其它瘤種中包含了4例膽道癌患者，其中2例獲得部分緩解，緩解率達到50%。

此外，國外有病例報告指出：抗PD-1治療晚期膽道癌的患者13個月持續有效，緩解肝轉移、抑制癌細胞增殖、有效縮小瘤體，直到報告結束仍處於有效應答期。

2015年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）報告了BTC隊列KEYNOTE-028的中期結果，本研究中，24名PD-L1陽性腫瘤患者納入分析。所有患者之前均接受過≥1次的治療，結果顯示客觀緩解率爲17％，治療相關的不良反應一般也都是可耐受的。

當然，膽道癌單瘤種人羣比例太小，不能直接應用於指導臨牀，但這些數據結果還是給了晚期膽道癌患者新的治療希望。

目前，一些專門針對膽道癌的PD-1/PD-L1抗體的臨牀試驗也正在進行中。如果這些試驗可以得到有的最終結果，勢必會加速膽道癌免疫檢查點抑制劑的治療方案的開發。此外，針對免疫檢查點抑制劑聯合化療的治療方案也都在進一步的評估和臨牀試驗開展階段。

小結：晚期膽道癌的標準一線化療是GC治療; 然而，尚未建立標準的二線化療方案。儘管分子靶向藥物的開發目前尚不成功，但已經報道了有吸引力的驅動基因突變，並且利用NGS進行基因組篩選合適的治療方法的未來發展前景仍值得期待。

雖然目前免疫檢查點抑制劑的療效尚未得到臨牀試驗的大量驗證，但正在等待臨牀試驗的基礎數據和結果。對於目前尚未標準治療方案的晚期膽道癌患者，參加相應分子靶向藥物或免疫檢查點抑制劑藥物的臨牀研究或爲其最優的選擇。

包含膽囊癌、膽管癌在內的多種實體瘤臨牀招募，文章來源於：ai幫幫

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