研究發現成年後大腦出現神經發生的區域主要爲側腦室室下區（ SVZ）和海馬齒狀回顆粒下區（SGZ）、嗅球等結構。儘管成年後大腦海馬DG區產生成千上萬的新生的齒狀顆粒細胞(DGC)，但是幾乎只有不到一半的新生神經元整合到已有的神經環路中並參與執行海馬相關功能。

已有研究發現海馬DG區神經元前體細胞和新生細胞靠近血管（1）。儘管現有證據表明皮層和視網膜的神經環路可以調控毛細血管的血流動力學，但是海馬DG區的血流動力學是否影響神經再生還未知。

近日，美國斯托尼布魯克大學神經生物學與行爲學系助理教授Shaoyu Ge在Neuron上發表Neurovascular Coupling in the Dentate Gyrus Regulates Adult Hippocampal Neurogenesis的文章揭示了海馬DG區功能性充血對於豐富環境引起的海馬再生過程中起着關鍵作用（2）。

圖源：news.sciencemag.org

爲了能夠實現在體觀察到海馬DG區血流動力學變化情況，研究人員利用攜帶綠色熒光的病毒注射在目標腦區以便於將GRIN透鏡準確埋置在目標腦區上方。通過紅細胞和血漿自身的光學對比度進行區分，從而實現監測血管中紅細胞動態變化（這個技術實現起來還是很困難的，在尋找視野過程會讓人抓狂）。

以往研究發現在豐富環境刺激下可促進小鼠海馬神經再生。基於這個結果，研究人員將小鼠放入裝有5個新奇物體的鼠籠中，10分鐘發現海馬DG區血流增加，即存在功能性充血，這種充血現象可持續一個小時左右。進一步發現這種功能性充血並不出現在聽覺皮層。這些結果表明海馬DG區功能性充血特定發生在海馬相關的行爲中（圖1）。

圖1，豐富環境刺激後可增強海馬DG區血流動力學

抑制這種功能性充血會不會影響到海馬神經再生？

爲了解答這個疑問，研究人員採用兩種不同的方案-藥理性干預和病毒沉默方式進行研究。

首先，小鼠在飲用含有L-NAME 的自來水後（神經元產生的一氧化氮是一種誘導血管充血的血管擴張劑，L-NAME是一氧化氮合酶抑制劑，它可抑制一氧化氮的合成)，給予豐富環境刺激後海馬DG區並不出現之前那樣的充血。此外，海馬神經再生也減少。

其次，通過病毒特異性降低海馬一氧化氮合成酶表達後，可產生類似L-NAME的作用（圖2），有力的證實了抑制海馬DG區功能性充血後減少神經再生。

圖2，抑制豐富環境刺激引起的充血後，海馬再生減少

研究人員在之前就發現表達小清蛋白的抑制性神經元調控新生齒狀顆粒細胞整合到神經環路中。免疫熒光發現海馬DG區大多數表達一氧化氮合成酶神經元是抑制性神經元，但是隻有不到17%的神經元同時表達一氧化氮合成酶和小清蛋白，這個比例儘管不高，但是小清蛋白抑制性神經元產生的一氧化氮比例很高。

利用化學遺傳學激活海馬DG區小清蛋白抑制性神經元后該腦區血流增加，抑制該類型神經元后小鼠血流降低。這就表明小清蛋白的抑制性神經元可能通過一氧化氮信號通路調控血流變化。在激活小清蛋白抑制性神經元同時給與豐富環境刺激後，不僅腦區血流增加，神經再生也增加。這種促進作用在飲用含有L-NAME的自來水後消失了（圖3）。

圖3，小清蛋白抑制性神經元通過一氧化氮信號通路調控血流變化

總的來說，本研究通過活體成像和化學遺傳學等技術揭示了豐富環境刺激後海馬DG區血液流動可促進神經再生，而這一過程可能是通過小清蛋白抑制性神經元通過一氧化氮信號通路進行調控的。爲後續神經再生的機制研究提供嶄新的思路！

參考資料：

1.Sun, G.J., Zhou, Y., Stadel, R.P., Moss, J., Yong, J.H., Ito, S., Kawasaki, N.K.,Phan, A.T., Oh, J.H., Modak, N., et al. (2015). Tangential migration of neuronal precursors of glutamatergic neurons in the adult mammalian brain. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 112, 9484–948

2.Jia Shen,Depeng Wang,Xinxing Wang, Shashank， GuptaNeurovascular Coupling in the Dentate Gyrus Regulates Adult Hippocampal Neurogenesis，2019, Neuron 103, 1–13

作者信息

作者：王果果（brainnews創作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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