來源：CHIMGEN團隊

中國影像遺傳學（Chinese Imaging Genetics, CHIMGEN）團隊包含全國21個城市的30個研究中心。經過近4年的實驗設計、招募被試、數據採集及質控階段，建立了全球最大樣本的中國漢族人羣影像遺傳學隊列。相關成果於2019年12月發表在國際一流雜誌《Molecular Psychiatry》（2018年影響因子11.973，5年影響因子12.18），題目爲“CHIMGEN: A Chinese Imaging Genetics Cohort to Enhance Cross-Ethnic and Cross-Geographic Brain Research”。

中國影像遺傳學研究旨在研究與神經影像和行爲表型相關的遺傳和環境因素及其相互作用。這項研究收集了7000餘名年齡在18-30歲之間的中國漢族健康人羣的基因、神經影像、環境和行爲學數據。作爲非高加索人羣大樣本神經影像遺傳學隊列的先驅，該隊列可以與高加索人羣進行比較研究，從而提供有關遺傳-神經影像關聯種族差異的新見解。除微環境變量外，該研究還根據每個受試者從出生到現在的位置，利用衛星遙感和國家統計局數據庫收集了數百種定量宏觀環境變量，這將有助於發現與神經影像表型有關的新環境因素。通過使用整個生命週期的環境變量，本研究還可以提供有關影響人腦的宏觀環境暴露因素及其時間節點和作用機理的見解。

1. CHIMGEN研究

CHIMGEN研究（chimgen.tmu.edu.cn）已通過倫理委員會的批准，並獲得了每個受試者的知情同意書。這項研究的目標是收集來自21箇中國大陸城市的30個研究中心的10000名18-30歲健康漢族受試者的基因，神經影像，環境和行爲學數據。迄今爲止，我們已經招募了7000餘名受試者，建立了全球最大樣本的中國漢族人羣影像遺傳學隊列。由於CHIMGEN研究正在進行中，因此以下CHIMGEN隊列的描述是基於經過全面質量評估的5819名受試者的數據。

2. 招募中心分佈

這5819名受試者的分佈如圖1A所示。29箇中心中有18箇中心招募了超過100名受試者。招募人數最多的中心有1307名受試者，最少的中心招募了54名受試者。

圖1. 招募中心分佈和神經影像、行爲和環境數據特徵

3. MR掃描儀的質量控制

對於每個MR（magnetic resonance, MR）掃描儀，我們使用兩個水模來評估掃描儀的成像質量。具體而言，美國放射學會認證的MRI（magnetic resonance imaging, MRI）水模被用來評估MR掃描儀的功能，包括幾何形變，層面定位和層厚準確度，高對比度空間分辨率，信號強度均勻性，鬼影僞影和低對比度物體可檢測性。我們使用定製的水模評估功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）採集期間的時間穩定性。此外，在所有中心對兩名健康志願者進行了掃描，以評估不同MR掃描儀採集的MRI數據的一致性。圖2顯示了掃描儀對常用MRI測量值（灰質體積（GMV, grey matter volume），局部一致性（ReHo, regional homogeneity）和各向異性分數（FA, fractional anisotropy）的影響。這些測量結果表明，相同型號、相同掃描參數的MR掃描儀採集的MRI數據具有高度一致性；但是，不同型號的MR掃描儀採集的MRI數據存在明顯差異。對於後者，對來自不同型號掃描儀的MRI數據得出的影像數據進行Meta分析可能是減少MR掃描儀型號引起的偏差的實用方法。

圖2. 不同MR掃描儀採集的兩名健康志願者的常見MRI指標的體素水平空間相關矩陣

4. 神經影像數據的第一階段質量評估

對神經影像數據的第一階段質量評估包括了所有5819名受試者：23名受試者因金屬僞影而被排除，1名因腦萎縮而被排除，1名因腦室擴張而被排除，其餘5794名受試者被包括在以下質量控制和統計中。

5. 基因分型和質量控制

我們使用專爲亞洲人羣設計的高通量基因分型芯片（Illumina ASA）進行全基因組基因分型，其具有700000個單核苷酸多態性位點。儘管所有5794名受試者都有血液樣本，但到目前爲止，只有4885名受試者已進行了基因分型。在排除2個性別不匹配，9個重複被試或具有親屬關係，29個具有過高雜合率和1個具有種族離羣的樣本之後（圖3），有4844名受試者（99.16％）通過了遺傳數據的質量控制。值得注意的是，以下質量評估（n = 5753）也包括909名沒有基因分型結果的受試者。

圖3. 人羣分層的主成分分析

6. 神經影像數據和質量控制

神經影像數據是通過9種型號的3.0 T磁共振掃描儀獲得的（圖4）。在所有中心均採集了結構磁共振（structural MRI, sMRI），擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和靜息狀態功能性磁共振數據（resting-state functional MRI, rs-fMRI），並在16箇中心獲得擴散峯度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）和動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）數據。圖1A的子圖顯示了通過每種型號的MRI掃描儀獲取MRI數據的受試者的數量。其中，通過MR 750掃描儀獲取了5753名受試者中的4045名（70.31％）的MRI數據。

圖4. 每種掃描儀型號的掃描儀和參與者數量

我們通過計算得到了每個機型採集得到的影像指標，例如：基於sMRI數據的GMV體素水平平均圖，基於rs-fMRI數據的ReHo體素水平平均圖以及基於DTI數據的FA和平均擴散率（mean diffusivity, MD）體素水平平均圖（圖5）。所有型號的掃描儀在GMV，FA和MD指標顯示出相似且對稱的空間分佈，8/9的掃描儀在ReHo指標顯示出相似且對稱的空間分佈，但GE Signa HDx掃描儀在ReHo卻顯示出不對稱的空間分佈，尤其是在後部腦區（圖5C）。因此，本研究不包括由GE Signa HDx獲得的97名受試者的rs-fMRI數據。

圖5. 每種MR機型的影像指標圖

圖6顯示了神經影像數據（n = 5753）的質量控制結果。在5753名受試者中，有5743名（99.83％）受試者具有合格的sMRI數據，5507名（95.72％）受試者具有合格的rs-fMRI數據，5750名（99.95％）具有合格的DTI數據。在具有DKI數據的3619名受試者中，有3610名（99.75％）受試者通過了質量控制。在具有ASL數據的4108名受試者中，所有受試者都通過了質量控制。基於這些MRI數據，可以計算得到數以千計的神經影像變量。

圖6. MRI數據的質控流程圖

7. 行爲和基於問卷的環境數據的質量控制

圖7顯示了5753名受試者的行爲和基於問卷的環境數據的初步質量控制結果。在5753名受試者中，有8名受試者因爲幾乎所有行爲和基於問卷的環境數據的丟失而被排除在外。在其餘的5745名受試者中，具有合格貝克抑鬱量表第二版（Beck depression inventory-II,BDI-II）數據的有5723人（99.48％），具有合格狀態和特質焦慮量表（state and trait anxiety inventory, STAI）數據的有5722人（99.46％），具有合格三維人格問卷（tridimensional personality questionnaire, TPQ）數據的有5728人（99.57％），具有合格加利福尼亞詞語學習測驗第二版（California verbal learning test-II ,CVLT-II）的5688人（98.87％），具有合格符號數字模式測驗（symbol digit modalities test, SDMT）的5619人（97.67％），具有合格RO複雜圖形測試（Rey-Osterrieth complex figure test, ROCFT）數據的有5640人（98.04％），具有合格N-back任務數據的有5578人（96.96％），具有合格Go / No-Go任務數據的有5536人（96.23％），具有合格傳球遊戲數據的有5616人（97.62％），具有合格最後通牒任務（ultimatum game, UG）數據有5639人（98.02％），具有合格城市化分數數據的有5733人（99.65％），具有合格兒童創傷問卷（childhood trauma questionnaire, CTQ）數據的有5728人（99.57％）。一些代表性的行爲變量的數據分佈如圖1C所示，部分基於問卷的環境變量的數據分佈如圖1D所示。儘管某些變量不服從正態分佈，但相對較大的數值範圍表明受試者之間具有良好的區分度。

圖7. 行爲學測評的質控流程圖

8. 來自遙感和國家統計數據庫的環境變量

在這項研究中，我們記錄了每個受試者從出生到現在每年的確切居住位置。在5745名通過了神經影像，行爲和遺傳數據初始質量控制的受試者中，有5723名受試者（99.62％）提供了當前和出生地（圖8A）；但是，只有3979名受試者（69.26％）提供了終生遷移信息（圖8B）。基於遙感和國家統計數據庫，我們可以得到每個受試者數百個宏觀環境測量結果。一些具有代表性的出生時宏觀環境變量（圖8C）及其時間變化如圖8D所示。

圖8. 來自遙感和國家統計數據的環境變量

9. CHIMGEN研究的未來計劃

未來CHIMGEN團隊將完成以下任務：

a）進一步招募至少3000名受試者，以達到10,000名合格受試者的目標；b）同時獲得大約700名受試者的基因組，表觀基因組和轉錄組數據；

c）收集2000-3000名嚴重精神障礙患者；

d）通過後續隨訪受試者，將CHIMGEN隊列發展爲縱向隊列。

CHIMGEN團隊希望在遵守中華人民共和國政府的法律法規的前提下與其他科學界共享所有CHIMGEN數據（包括遺傳，環境，神經影像和行爲數據）。CHIMGEN研究的所有原始數據都可以通過與CHIMGEN團隊合作獲得，也可通過正式的申請程序免費獲得CHIMGEN數據的彙總統計信息。

該研究得到了國家傑出青年科學基金、國家重點研發計劃等項目資助。

感謝每一名中國影像遺傳學事業的參與者！

【文章】Xu, Q., Guo, L., Cheng, J. et al. CHIMGEN: a Chinese imaging genetics cohort to enhance cross-ethnic and cross-geographic brain research. Mol Psychiatry (2019) doi:10.1038/s41380-019-0627-6

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41380-019-0627-6#article-info

【附錄】

作者名單：許強，郭力寧，程敬亮，王梅雲，耿左軍，朱文珍，張冰，廖偉華，邱士軍，張輝，徐曉俊，餘永強，高波，韓彤，姚振威，崔光彬，劉風，秦文，張泉，李俊，梁猛，陳峯，鮮軍舫，李建策，張靜，左西年，王大偉，沈文，苗延巍，袁飛，呂粟，張效初，徐凱，張龍江，葉兆祥，於春水