從2018年2月開始，林雲在哈爾濱胸科醫院治療肺結核。她的基本治療方案與大多數結核病患者無異，就是世衛組織(WHO)推薦的四種一線抗結核藥聯合治療方案。

一年來，她每天按先後順序總共要喫下41顆藥。由於大量服藥，出現了胃疼、關節痛、精神消沉、腹瀉等一系列副作用。在這個令人眼花繚亂的服藥方案中，有兩種在WHO指南中從未出現的藥物：用於保肝的水飛薊賓膠囊與護腎的中成藥至靈膠囊。每天，她需要分別喫6顆水飛薊賓和9顆至靈膠囊。

《中國新聞週刊》在多個肺結核患者社羣發現，從水飛薊賓、雙環醇、谷胱甘肽等化學藥，到益肝靈、保肝丸、葵花護肝片等中成藥，一大類被統稱爲"保肝藥"的藥物，成爲結核病治療的"標配"，貫穿整個療程，部分患者服用的保肝藥數量甚至比抗結核藥還要多。

國內外學術界均認爲，藥物性肝損傷是抗結核藥最常見且危害最大的不良反應，儘管如此，WHO結核病治療指南並未指出針對藥物性肝損傷需要額外服藥。然而，加入一種或多種保肝藥進行治療或預防，卻是中國肺結核病治療方案的固有內容，即使在國內頂尖的醫院，這也是普遍做法。

"因爲肺結核患者喫的抗菌藥物會造成藥物性肝損害啊！"首都醫科大學附屬北京胸科醫院的一位結核病醫生在解釋爲什麼要給患者服用保肝藥時說，"服用保肝藥，一是預防肝損害，二是在肝損傷真正發生時，用保肝藥來治療。"

醫生的這種說法傳遞到病人羣體中，令保肝藥深入人心。"保肝藥必須喫啊，因爲抗結核藥物是傷肝的，不喫可能會影響治療。"在該醫院的一間病房，一位結核病患者語氣肯定地說。

抗結核病治療的"標配"

俗稱"癆病"的肺結核是一種古老的疾病。當人們以爲已經消滅了肺結核的時候，最新統計卻顯示，中國一年新發病的肺結核患者近90萬人，死亡3萬多人，結核病年發病人數在全球居第二位。

根據WHO發佈的最新版《結核病治療指南》，多數人能順利完成抗結核治療，但少數人會出現不良反應。其中，以抗結核藥物所致的肝損傷最爲常見，但發生率在不同國家和區域差異明顯，如美國小於1%，英國大約爲4%，亞洲以印度最爲嚴重，而中國的這一數字大約爲2.55%。

肝臟是大多數藥物代謝轉化的器官，因而容易造成藥物性肝損傷。在一線抗結核藥物中，異煙肼、利福平與吡嗪酰胺都有可能是罪魁禍首。肝毒性的發生有兩種機制：一是抗結核藥物及其代謝物對肝臟直接帶來的毒性作用，與服藥劑量有關；二是機體的特異質反應，這種情況不可預測，僅發生在少數超敏體質的人身上。

1968年~1971年，美國弗吉尼亞州某醫院爆發肺結核，但在201例服用異煙肼的患者中，僅3例出現了肝功能指標轉氨酶超標的情況，並在繼續服藥一年後回到正常水平。中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組2015年發表的《藥物性肝損傷診治指南》指出，在出現生化指標異常的病人中，多數人能夠表現出適應性。也就是說，生化指標只是暫時性波動，繼續用藥能夠迴歸正常值，真正進展爲嚴重肝損傷的情況比較少見。

儘管藥物性肝損傷只是少數人出現的不良反應，且國內外相關權威文獻、指南並未指出保肝藥有確切療效，但保肝藥卻成爲中國結核病治療的"標配"，甚至以"專家共識"的形式規定下來。在中華醫學會結核病學分會2013年發佈的《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》裏，對於已出現肝損的結核病人，保肝治療被頻頻提及。對於高齡、營養不良、HIV攜帶者、嗜酒等具備藥物性肝損傷高危因素的結核病患者，也提出可以考慮預防性保肝治療。

同濟大學附屬上海市肺科醫院結核科醫生肖和平指出，不推薦爲避免少數結核病患者出現肝損，而讓大部分人服用預防性保肝藥物。哪怕是對於那少數潛在的超敏性患者，多項研究也否定了保肝藥預防肝毒性的作用。

北京大學公共衛生學院、中國疾控中心結核病控制中心等機構的學者，追蹤了中國4000多名結核病患者的治療過程。其中，2752位病人預防性地使用保肝藥，最常用的藥物爲保肝片、水飛薊素、葡醛內酯和肌苷，結果這些人出現肝毒性的比例爲2.4%。

而剩下的1552位病人皆未使用保肝藥，出現肝毒性的比例爲2.5%。兩組數字相比，不存在統計學差異，說明使用保肝藥並不能預防性地降低結核病治療中肝損的出現概率。這一結論於2014年發表在國際知名期刊《腸胃病學與肝病學》上。

另一方面，對於體質具有肝損發生高危因素的結核病患者，多份國外指南只是要求加強其肝功能監測的頻率，並未提及需要服用任何保肝藥物：WHO的《結核病治療指南》、美國胸科協會《抗結核藥物的肝毒性管理指南》、馬來西亞《結核病管理指南(第三版)》、加拿大《醫療服務者所需結核病信息(第四版)》等國外相關指南都要求，對所有結核病患者應進行密切監測，以便在其發生不良反應時，能夠得到及時恰當的處理。

上述國外結核病治療指南，都將轉氨酶升高至大於正常值上限的5倍，或大於正常值上限的3倍同時合併臨牀症狀或黃疸，定義爲藥物性肝炎或肝中毒。對於出現肝毒性的患者，如果能夠確定是抗結核藥物所致，就要根據肝損傷程度調整結核治療方案，例如停藥或換成沒有肝毒性的替代藥物，等待肝功能恢復，但隻字未提需使用保肝藥物進行治療。

國際上通常將藥物性肝損傷分爲5個等級，肝衰竭屬於第4級，美國肝病協會只對藥物引發的肝衰竭患者推薦了一款藥物：N-乙酰半胱氨酸(NAC)，這是美國食藥監局(FDA)批准的唯一藥物性肝損傷解毒藥物。

哈佛大學醫學院全球健康與社會醫學系講師詹尼佛·弗林(Jennifer J. Furin)同時兼任WHO高級顧問，曾參與過海地、祕魯、南非等多個國家的結核病治療項目。她在接受《中國新聞週刊》採訪時指出，在美國及她所去過的國家，並不使用保肝藥物。"由於沒有對照研究的證據來表明這些保肝藥的好處，因此我們在實踐中不會向肺結核患者提供這類藥物，而且WHO也並未推薦。它們不僅增加了病人用藥的負擔，而且頗爲昂貴。"她補充說，或許不能排除中國的研究中有相關證據，但是國際學術界在這個問題上尚未提供任何"保肝藥有益"的證據。

肺結核治療的費用是林雲比較沉重的負擔，一些病人花在保肝藥上的錢比抗結核藥物的費用還多。"我每個月的抗結核藥才花200多塊錢，保肝藥就要900多元，"一位網友說，"保肝藥給我的印象就是貴。"

儘管每次複查肝功指標都很正常，林雲還是一直按時喫保肝藥。直到治療9個多月後的一天，她忽然開始懷疑保肝藥的必要性，加上胃腸無法承受這麼大劑量的藥物，就悄悄將保肝藥從每天三次改爲兩次，現在她每天只喫一次，肝功指標依舊穩定。

與她一樣擅自做主的還有一位病友，他說，"(保肝藥)這玩意兒貴得要死，我辭職養病，窮人一個……我喫的保肝藥，一開始一天9粒，後來減量到只喫6粒，再後來又減到3粒，肝功依舊沒問題，於是索性停了……後來異地複查，醫生對此很不滿，說萬一肝損怎麼辦云云。"

不過，在臨牀醫生對保肝藥普遍持支持態度的影響下，絕大多數結核病患者對此未曾有過懷疑。在多個社羣的討論中，病友們在分享治療經歷時，均提到遵醫囑用藥--保肝藥一定要喫。

"不管哪位醫生開了保肝藥，他都不敢保證療效"

用一位肝病醫生的話說，保肝藥是一類"讓人聽了名字就忍不住想買的藥物"。在中國，喫保肝藥的並非只有肺結核患者，病毒性肝炎(如甲肝、乙肝、丙肝)、酒精性肝病、自身免疫性肝病等也會引起肝損害。在實驗性肝損傷的動物模型中，一些藥物被認爲可以保護肝細胞，進而改善肝臟生化指標，在國內許多肝病治療中被廣泛使用。還有一些長期喝酒或熬夜的人也在網上諮詢，"我要不要喫點養肝護肝的藥？"

獲得各種指南與共識的提名和推薦，是保肝藥推廣的一種重要方式。2011年，北京地壇醫院肝病專家蔡晧東在博客上寫道，一天，接連兩位國企醫藥代表找到她，請她給病人開點保肝藥，"可以促進肝細胞恢復……你看什麼病人合適就幫我開點吧，我的藥在別的醫生那裏用得可好呢！"對此，她回答說，中國《慢性乙型肝炎防治指南》中沒有這些藥，她不會開。聽到這，對方有些錯愕，表示根本不知道該指南的存在。

蔡晧東告訴《中國新聞週刊》，後來，一位醫藥代表拿着2014年中華醫學會感染病學分會部分專家所寫的《肝臟炎症及其防治專家共識》再次找到她，她回應道："你們還真有本事，那就找寫指南的醫生開藥去吧！"後來，這名醫藥代表就沒再找過她。這篇專家共識裏幾乎介紹了所有保肝藥的種類和療效，並給出推薦意見，比如其中一條是：對於肝臟炎症，無論是否存在有效的病因療法，均應考慮實施抗炎保肝治療。

在國內2005年與2010年的兩版《慢性乙型肝炎防治指南》中，也提到甘草酸製劑、水飛薊素與雙環醇等保肝藥有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，可以改善肝臟生化學指標；但推薦級別是Ⅱ-2和Ⅱ-3，也就是缺乏隨機對照試驗的強證據，而在2015年的第三版指南中，則徹底沒有了保肝藥的影子。

一位瞭解該最新版指南修訂的專業人士告訴《中國新聞週刊》，當時負責修訂指南的部分專家提出從指南中刪去保肝藥，卻經受了巨大的壓力。他指出，這類缺乏可靠證據證明其療效的保肝藥，仍極力尋求官方指南的"推薦"或"提名"，乃是受商業利益驅使。

美國加州大學爾灣分校醫學中心肝病科主任胡克勤對《中國新聞週刊》說，在美國，各個學會對指南的制定，要求非常嚴格，參加指南撰寫的人，所有的利益衝突必須要列出來。一般來說，不會選那些跟很多藥廠有聯繫的人蔘與指南的制定。

香港中文大學公共衛生及基層醫療學院流行病學部主任唐金陵教授等人撰寫的《中國臨牀指南：解決利益衝突和吸納患者參與》一文，2018年刊登在《英國醫學雜誌》上。

該文指出："中國大多數指南是由醫學專業委員會制定，但有些是在製藥公司贊助下完成的……由此看來，減少甚至完全避免製藥公司的贊助纔是根本。"

廣東省某三甲醫院感染科醫生牛志捷解釋說，根據國際標準的新藥註冊審批制度，一款藥物的療效必須要經過臨牀前研究及嚴格的三期臨牀試驗，即包括嚴格的安慰劑隨機對照研究，來證實其療效及安全性，而後才能上市。循證醫學強調使用設計與操作良好的研究結果來支撐醫療決策的最優化。它將證據級別分類，只有高級別的證據，而非經驗才能作爲一種醫療選擇的強推薦理由。

"保肝藥的特點卻是，不管哪位醫生給病人開了保肝藥，他都不敢保證療效。"四川省某三甲醫院肝病科醫生方一帆說，凡是經得起循證醫學考驗並通過美國FDA審批的藥物，都可以給出一個定量的治癒率概率。"以乙肝爲例，假設病人的病毒載量爲10的7次方，如果你喫的是替諾福韋(一種強效抗乙肝病毒藥--編者注)，三個月後，你肝臟裏的病毒會有百分之八十多的概率降低到檢測不出來；但如果是保肝藥，我只能說，先保肝試試看嘛，我們連50%的概率都給不出。"

水飛薊類產品正是這樣一種保肝藥。

水飛薊素是從菊科植物水飛薊種子的種皮中提取所得的一種化合物，主要活性成分有水飛薊賓、異水飛薊賓等。早在1987年和1996年，兩篇發表在肝病領域最權威的期刊之一《Hepatology(肝臟病學)》上的文章就在小鼠模型中發現，水飛薊賓具有較強的抗氧化和抗纖維化作用，在慢性肝病中可能具有藥用潛力。然而，由於一直缺乏藥代動力學和最佳給藥方案的數據，水飛薊素的臨牀治療價值充滿爭議。美國國立衛生研究院(NIH)就直接指出，對於水飛薊素對人體是否有效知之甚少，因爲設計良好的臨牀試驗屈指可數。

Peter Ferenci是奧地利維也納大學醫學院教授，同時也是肝病領域最重要的國際學術組織--美國肝病研究學會的會員。他於2016年在該學會期刊上發表的一篇文獻綜述指出，根據動物實驗數據，水飛薊素的保肝作用是指可以預防或減緩毒素(包括酒精)對於肝臟的損傷或者肝臟纖維化的進展。然而，這些初步的觀察除了個別病例報道外，在人類疾病中卻難以體現出來，沒有證據表明水飛薊素可以預防藥物或化學物質引起的肝損傷。截至目前，尚未有設計良好的前瞻性研究能證明其臨牀療效；此外，口服水飛薊素生物利用度有限，也限制了其在醫學中的用途。

意大利卡坦扎羅大學胃腸病學副教授Ludovico Abenavoli在接受《中國新聞週刊》採訪時說，在歐洲，水飛薊素主要用作保健品。一些歐洲國家也有一些水飛薊素產品，用來治療中毒性肝損傷，以及作爲慢性肝炎和肝硬化的輔助治療，其中，比較具有代表性的是德國馬博士藥廠生產的利加隆。不過，Ludovico Abenavoli表示，在德國，利加隆只是一種非處方藥，而在意大利，它只是一種保健品，稱不上藥物。1988年，中國引入利加隆，則作爲一種處方藥對待。"好多保肝藥都是人家國外不用或淘汰了的，我們中國當處方藥引進來。"一位不願具名的肝藥專家說。

"在美國，基本上是不用保肝藥的，也沒有什麼保肝藥。"據胡克勤介紹，"水飛薊素在美國的市場還是蠻大的，但它不是FDA批准的，完全就是一種保健品。水飛薊素是一個很有爭議的東西，早期研究好像有保肝作用，但是在臨牀上，不管用在酒精性肝病，還是非酒精性脂肪肝，都是沒效的，所以我們醫生一般是不開的。"

至於保肝類中成藥，則是各種肝病指南中都鮮有介紹或者一筆帶過的一類，肝病專家也很少提及。根據北大藥學院胡琴等人2016年發表的文獻，甘草甜素、苦蔘素及五味子等中草藥被列爲一類，但結論是：有研究顯示具有一定保肝作用，但作用機制不明確。

降酶≠保肝

當肝細胞壞死時，谷丙轉氨酶(ALT)大量釋放進入血液，因此，血清轉氨酶濃度被 WHO 推薦爲肝損害最敏感的檢測指標。根據作用機理的不同，國內通常將保肝藥分爲五大類，如促進細胞再生類、解毒類等等。但多位肝病專家指出，儘管動物試驗與小規模臨牀試驗證明它們有不同的生物學機制，但最終反映在臨牀上，仍以降低ALT爲主。

聯苯雙酯因爲可以快速幫助轉氨酶指標下降，常被用於脂肪肝與慢性肝炎患者應付體檢，因而被稱爲"體檢藥"。而商品名爲百賽諾的雙環醇片，是聯苯雙酯的衍生物，被稱爲中國第一個具有自主知識產權的抗肝炎新藥。蔡晧東說，"雙環醇、聯苯雙酯這類藥只是降轉氨酶，有人認爲只是把血液中的轉氨酶消耗或破壞掉了，但肝組織的病變並沒有好轉。所以我一般不用這類藥，不過，可以幫病人在體檢時矇混過關。"

國內醫生在谷丙轉氨酶(ALT)數值超標時就會予以治療，但在國外並非如此。一位網友說："大概10年前，我因喫了三個月的中藥，轉氨酶升到幾百，根據北京醫生的建議，天天去醫院打點滴進行保肝治療一個月，指標恢復正常。之後出國留學，到了美國馬上去體檢，想看看還要不要繼續保肝，卻發現轉氨酶已經飆升到1000U/L了。美國醫生說要先查原因，在沒確定病因前不給開任何藥。但我查了半年也沒發現什麼原因，結論就是藥物性肝損傷，而半年過去後，指標也自動恢復正常了。"

保羅·沃特金斯(Paul Watkins)教授在美國北卡羅來納大學教堂山分校醫學院胃腸病學系工作，他是該校藥物安全科學中心負責人。過去10年裏，他每年至少來一次中國，對中國藥物肝毒性方面的研究比較瞭解。他告訴《中國新聞週刊》，可能是由於過去中國乙肝防治任務比較嚴峻，中國醫生對轉氨酶升高的態度比國外醫生敏感得多，一旦轉氨酶升高兩倍，就進行治療。相比之下，西方國家的醫生一般不理會3倍以下的轉氨酶升高，因爲人體具有適應性，通常下次複查的時候，這個指標可能就已經恢復正常了。

根據過往一些研究，沃特金斯承認，一些保肝藥物的確具有降低血清ALT的作用，但他覺得，問題在於，指標的降低是否真的反映了肝功能的改善？

根據WHO發佈的最新版《結核病治療指南》，多數人能順利完成抗結核治療，但少數人會出現不良反應。其中，以抗結核藥物所致的肝損傷最爲常見，但發生率在不同國家和區域差異明顯，如美國小於1%，英國大約爲4%，亞洲以印度最爲嚴重，而中國的這一數字大約爲2.55%。

肝臟是大多數藥物代謝轉化的器官，因而容易造成藥物性肝損傷。在一線抗結核藥物中，異煙肼、利福平與吡嗪酰胺都有可能是罪魁禍首。肝毒性的發生有兩種機制：一是抗結核藥物及其代謝物對肝臟直接帶來的毒性作用，與服藥劑量有關；二是機體的特異質反應，這種情況不可預測，僅發生在少數超敏體質的人身上。

1968年~1971年，美國弗吉尼亞州某醫院爆發肺結核，但在201例服用異煙肼的患者中，僅3例出現了肝功能指標轉氨酶超標的情況，並在繼續服藥一年後回到正常水平。中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組2015年發表的《藥物性肝損傷診治指南》指出，在出現生化指標異常的病人中，多數人能夠表現出適應性。也就是說，生化指標只是暫時性波動，繼續用藥能夠迴歸正常值，真正進展爲嚴重肝損傷的情況比較少見。

儘管藥物性肝損傷只是少數人出現的不良反應，且國內外相關權威文獻、指南並未指出保肝藥有確切療效，但保肝藥卻成爲中國結核病治療的"標配"，甚至以"專家共識"的形式規定下來。在中華醫學會結核病學分會2013年發佈的《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》裏，對於已出現肝損的結核病人，保肝治療被頻頻提及。對於高齡、營養不良、HIV攜帶者、嗜酒等具備藥物性肝損傷高危因素的結核病患者，也提出可以考慮預防性保肝治療。

同濟大學附屬上海市肺科醫院結核科醫生肖和平指出，不推薦爲避免少數結核病患者出現肝損，而讓大部分人服用預防性保肝藥物。哪怕是對於那少數潛在的超敏性患者，多項研究也否定了保肝藥預防肝毒性的作用。

國有每年發病人數居全球第二位的肺結核患者，有全球人數最多的肝癌病人，有4億左右的各類肝病患者。從這一角度而言，保肝藥影響甚廣。不過，陸芸卻表示，其實保肝藥只是冰山一角，國內在用藥方面還存在着很多類似的問題，比如保腎藥、升白片(用於升高白細胞)、中藥注射劑等等。保肝藥的濫用也並非僅是某一位或某一些醫生水平不高或醫德不端造成的問題，而是與整個醫療體制都相關。從醫學專業角度出發，需要社會管理各個層面、醫療機構與醫藥行業共同持續的努力，尤其需要政府管理部門進行深入細緻的工作，纔有可能讓這一局面有所改善。

(應受訪者要求，文中林雲、牛志捷、方一帆爲化名)