中國科學家繪製出全球最“毒”乳腺癌多組學圖譜

來源：科學網

3月8日，國際婦女節。

當天凌晨，國際腫瘤學頂尖期刊《癌細胞》發表了中國科學家完成的一項重要研究成果。

由復旦大學附屬腫瘤醫院大外科主任兼乳腺外科主任、復旦大學腫瘤研究所所長邵志敏教授領銜的，包括復旦大學附屬腫瘤醫院精準腫瘤中心執行主任、上海科學院國家人類基因組南方研究中心黃薇研究員團隊、復旦大學生命科學學院與復旦大學附屬腫瘤醫院石樂明教授團隊和中國科學院上海高等研究院王鵬教授團隊等4支團隊，經過4年多聯合攻關，成功繪製出全球最大的三陰性乳腺癌隊列多組學圖譜，並提出“三陰性乳腺癌分子分型基礎上的精準治療策略”。

三陰性乳腺癌缺乏有效“治療靶點”

“乳腺癌像一個‘大家族’，可細分爲腔面A、腔面B、HER-2陽性和三陰性四大亞型，其中三陰性乳腺癌是最‘毒’的一種。”邵志敏告訴《中國科學報》記者，“三陰性乳腺癌之所以稱爲‘三陰’，正是因爲這種乳腺癌亞型的雌激素受體、孕激素受體和HER-2三個主要治療靶點均爲陰性。與其他三種乳腺癌亞型相比，三陰性乳腺癌只能依靠化療，並且治療效果不佳，這是乳腺癌學界的一道世界性難題。”

“抗癌藥物要發揮作用，必須需要先在腫瘤上找到作用的‘靶子’，這個‘靶子’就是我們通常所說的藥物靶點，不同腫瘤類型的藥物靶點往往有較大區別，”邵志敏進一步解釋說，“缺乏特定的治療靶點是導致三陰性乳腺癌長期以來沒有很好治療手段的主要原因。”

目前三陰性乳腺癌治療以化療爲主，但即便如此，相當一部分患者還是承受了化療的毒副作用帶來的痛苦，且因“盲目”化療容易產生耐藥而無效，3年後的複發率也將達到40%—50%；而一旦發生遠處轉移則幾乎不可治癒。

繪製三陰性乳腺癌全球最大“多組學圖譜”

三陰性乳腺癌佔整個乳腺癌的比例約爲20%，中國年輕患者中的比例更高。而越來越多的研究表明，三陰性乳腺癌可能並不是單一的類型。

“此前邵志敏團隊針對不同療效的三陰性乳腺癌開展過一項研究，即將不同預後的三陰性乳腺癌進行區分，進而提供不同的診治策略：預後差的三陰性乳腺癌，可以採用靶向治療聯合化療的策略，以改善治療效果，由此爲治療帶來新的希望，也爲深入探究三陰性乳腺癌提出深層次科學問題：這類乳腺癌有着怎樣的“組學”特徵？和臨牀表型又是怎樣的關係？這是我們聯合開展這項研究想要探究的問題。”黃薇在接受採訪時介紹道，“爲此，研究人員聯合對465例三陰性乳腺癌臨牀樣本展開研究，繪製出中國人的三陰性乳腺癌隊列多組學圖譜。”

通過對龐大基因數據的分析，證實三陰性乳腺癌的確不是傳統認識中的單一類型——三陰性乳腺癌不僅擁有自己的“家族”，而且家族成員具有各自“組學”特徵，由此形成不同的亞型，且不同亞型之間可能存在生存差異和對不同治療方案的敏感性不同。

最“毒”的乳腺癌有哪些亞型？此前在國際上所有的三陰性乳腺癌研究課題中都沒有給出明確的答案。研究團隊通過大量數據的比對分析，具有一些共同特徵的三陰性乳腺癌亞型逐漸明晰。根據這些亞型表面蛋白的不同特徵，研究人員將三陰性乳腺癌分類，並命名爲4個不同的亞型：免疫調節型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質型。這也是國際上首次基於多維大數據系統提出的三陰性乳腺癌分類標準，這爲尋找到三陰性乳腺癌的靶點指明瞭新的方向。

研究人員根據三陰性乳腺癌的不同亞型進一步分析，找到了不同亞型各自獨特的基因位點。“事實上，專家團隊對不同亞型的命名標準，也正是根據癌細胞表現出來的不同特性進行的。”該論文第一作者江一舟博士介紹說，以免疫調節型三陰性乳腺癌爲例，相較於其他亞型，這類乳腺癌細胞周圍有大量淋巴細胞，可能對免疫治療敏感；而在腔面雄激素受體型乳腺癌細胞則有明顯的HER-2基因突變，可能適用針對性的靶向治療。

研究成果正在轉化臨牀應用

三陰性乳腺癌未來有望“靶向治療”。目前，邵志敏團隊根據前期實驗結果發明了臨牀實用的三陰性乳腺癌分子分型方法，結合乳腺外科正在大力推行的精準醫學基因檢測，可以爲每一位患者進行精確的分子分型並鑑定藥物靶點，從而有望在臨牀中實現精準治療。

據悉，復旦大學附屬腫瘤醫院開展了針對難治性三陰性乳腺癌的精準治療的臨牀研究——FUTURE研究，該項目獲得倫理委員會的批准立項，試圖在三陰性乳腺癌中根據患者各自基因變異位點的特徵，精準地分成七個不同的靶向臂。這一臨牀試驗的命名也代表着它的內涵，三陰性乳腺癌的未來方向也即分類而治，期望提高三陰性乳腺癌患者的生存期不再是遙遠的夢。對於化療後耐藥的晚期三陰性乳腺癌患者，可以說帶來了生機和曙光。

邵志敏表示，不同亞型獨特的基因突變是臨牀轉化研究的“航標”，破除了以往三陰性乳腺癌治療“方向模糊”的困難，有助於醫學專家“有的放矢”。根據基礎研究數據，研究人員還提出了“三陰性乳腺癌分子分型基礎上的精準治療策略”。針對這些特殊基因突變研究，結合臨牀試驗，就有機會更早實現臨牀轉化，更快開發出針對不同三陰性乳腺癌靶點的藥物，讓患者儘早獲得精準且能明顯提升療效的治療方案。

同時，這項研究還首次公佈了一批中國人三陰性乳腺癌的特有基因突變：例如PIK3CA基因突變，在我國三陰性乳腺癌患者人羣中的比例要顯著高於歐美的數據。

“本次研究繪製的中國人三陰性乳腺癌多組學圖譜將有利於發現更多適用於中國三陰性乳腺癌病人的特異靶點，爲後續開展針對中國人三陰性乳腺癌的藥物研發、臨牀試驗提供數據和證據的支持”。黃薇表示，未來還將整合這些“組學”和臨牀大數據進行跨學科協同創新研究，以期擴大臨牀轉化研究的手段和範圍，進而使類似三陰性乳腺癌等嚴重危害人類健康的惡性腫瘤的精準診療成爲可能。