"\u003Cp\u003E导语:被誉为人类的\"第二基因组\"的肠道菌群，近年来已经成为最火爆的研究领域之一。有研究表明，肠道细菌可以加速阿尔茨海默病的发展。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E近日，肠道细菌重出江湖，再显神威，研究人员首次发现，小鼠肠道革兰氏阴性菌感染可诱发帕金森病的发生发展。在缺失帕金森病相关基因Pink1的小鼠中，轻微的肠道感染就能引发针对多巴胺神经元的异常免疫反应，并导致小鼠成年后出现帕金森样运动障碍。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E作者：Paris\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E帕金森免疫成因机制终破解！肠道感染是关键\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E帕金森氏病（Parkinson氏病）是伴有运动障碍的神经退行性疾病，已被证实其与黑质内核团多巴胺能神经元缺失有关，但其具体发病机制仍是未解之谜，而大量研究表明大约10%的PD病例是由于编码PINK1和Parkin等蛋白质的基因突变所致。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003EParkin最早在青少年Parkinson氏病的研究中被发现，现有模型认为，PINK1可磷酸化激活Parkin和泛素分子，使应激后损伤的线粒体发生泛素化修饰，经线粒体自噬途径（Mitophagy）完成降解清除。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E尽管目前已证实PINK1和Parkin突变可引起Parkinson氏病，但Pink1−\u002F−和Prkn−\u002F−的小鼠模型却几乎未见有Parkinson氏病样运动障碍发生，研究人员猜测，小鼠模型的无菌环境是该现象的主要原因，于是他们给小鼠喂了大量的细菌，神奇的一幕发生:小鼠们发病了。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E以往的流行病学和基础研究表明，自身免疫反应极有可能是帕金森病的背后推手，而以上发现给研究人员提供了灵感:或许肠道细菌的感染恰好是帕金森的免疫扳机触发点，通过诱导线粒体抗原呈递过程（mitochondrial antigen presentation，MitAP）引起CD8+T细胞发生线粒体特应的活化。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E帕金森免疫成因机制终破解！肠道感染是关键\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003EPINK1\u002FParkin的缺失导致MitAP\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E为证实这一推测，研究人员在Raw 264.7细胞内表达了糖蛋白gB（glycoprotein B）以指示抗原呈递，并植入多种细菌，果然，只有革兰阴性菌可引起MitAP。随后，研究者分离了感染小鼠的脾细胞，发现Pink1敲除小鼠的抗原提呈细胞里出现了MitAP，产生了针对线粒体的杀伤性T细胞。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E既往已有研究发现LPS可诱导多巴胺能神经元表达MHC-I分子，使其易感于CD8+T细胞的免疫作用。研究人员在体外共培养中发现，与Pink1−\u002F−小鼠神经元共培养可诱导杂交瘤细胞发生MitAP，并在共培养5天后发现40%多巴胺能神经元死亡。这些结果提示，在Pink1−\u002F−小鼠感染模型中，发生了MitAP的CD8+T细胞在脑中浸润增加，进而引起多巴胺能神经元死亡。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E机制搞清楚了，所以小鼠们到底有怎样的表现呢？\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E在吃了革兰阴性菌之后，小鼠感染不严重，20天左右就完全康复；但是在感染4个月以后，Pink1敲除小鼠开始“不会走路”了。很明显它们全身都不太灵活，特别是后腿，头也抬不起来，而给予左旋多巴后，小鼠又生龙活虎了！\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E本研究的关键之处在于将肠道感染模型引入到Parkinson氏病动物模型的研究中，从而解释了既往Pink1−\u002F−小鼠因缺少炎症性干预而未有Parkinson氏病症状的原因。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E神经退行性疾病的发生并非是单一因素促成，而是遗传、神经病理、感染免疫乃至更多因素共同参与的病理过程。该发现为帕金森的研究开辟了新思路，也为帕金森的治疗带来了全新的方向和可能性。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E参考文献\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003Ehttps:\u002F\u002Fwww.nature.com\u002Farticles\u002Fs41586-019-1405-y\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E（来源：转化医学网）\u003C\u002Fp\u003E"'.slice(6, -6), groupId: '6715963045274714631