近年來，雖然市面上已經出現了一些創新型藥物，例如羅氏針對A型血友病的Hemlibra（emicizumab-kxwh， 雙特異性因子IXa和因子X定向抗體），每週一次皮下注射，根據羅氏定價，該藥物第一年用藥成本爲48.2萬美元，此後每年44.8萬美元。但這還遠遠不夠，人們對號稱“一次性”治療的基因療法治癒血友病充滿期待。

國外一覽

1、SparkTherapeutics

2017年，美國生物技術公司Spark Therapeutics針對罕見眼科疾病的基因療法於2017年底獲FDA批准，這也是首個在美國上市的基因療法。Spark也由此躋身基因治療公司的佼佼者。

接下來，該公司的主要明星產品是兩款針對血友病的基因療法。

Spark與輝瑞聯合開發的基因療法fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）在治療B型血友病患者的1/2期臨牀試驗中也表現出良好療效，結果顯示，FIX活性水平範圍在第6周時爲正常表達水平的14％至68％，在第8周時爲16％至78％，在12周時爲14.3％至76.8％（平均爲35.5％），並使年出血率降低了97％。

目前，Spark 公司已經將其調查性B型血友病基因治療計劃轉移至輝瑞，後者負責啓動臨牀3期試驗。根據協議條款，輝瑞將獨自承擔與B型血友病基因治療計劃相關的任何產品的臨牀研究、監管事宜、生產及全球商業化。根據clinicaltrials.gov，該公司正在招募患者進行爲期6個月的“引入”（lead-in）研究，該研究將作爲隨後的3期臨牀試驗對照組的一部分。

針對A型血友病的SPK-8011使用Spark200，一種生物工程AAV衣殼，經過優化，可更有效地轉導肝細胞，並含有優化的B結構域缺失的FVIII表達盒。

在1/2期試驗中，12名A型血友病患者接受了SPK-8011的治療，截至2018年11月2日，無抑制劑、無血栓形成事件以及沒有持續或未解決的轉氨酶升高。在所有三種劑量中，從載體輸注後第四周開始，年出血率減少了94％，FVIII輸注需求減少了95％。

令人擔憂的是，其中7名患者接受了口服類固醇反應性逐漸減少的療程，包括低劑量組（2x10^12vg/kg）中的5名。所有受試者對載體輸注作出反應，其中FVIII的循環水平增加。2x10^12vg/kg組中的2名受試者具有可疑的衣殼免疫應答，導致其FVIII水平下降至低於5％。其中1名受試者對口服類固醇沒有迅速反應，並且選擇性地入院接受兩次靜脈注射（IV）甲基強的松龍注射液。該事件隨後解決，除了FVIII活性的降低之外沒有持續的有害影響。這些輸液的入院符合嚴重不良事件（SAE）的標準。

Spark總裁兼研發負責人Katherine A. High說道：“我們希望在2019年中期提供1/2期研究的進一步更新，其中包括額外的2x10^12vg/kg劑量組，每組5至10名受試者使用來自我們的懸浮液製造工藝生產的產品，並將評估預防性而不是反應性類固醇給藥方案，以減少或消除免疫反應爲目標。”

圍繞SPK-8011的免疫原性問題仍有待解決，擴展研究的數據將至關重要。Spark公司新的製造工藝能否提高其產品的安全性，我們拭目以待。但同時，競爭對手BioMarin正在進行3期臨牀試驗的A型血友病療法valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）正在加速向前推進。

2、BioMarin

BioMarin是第一家爲A型血友病開發基因療法的公司，其候選產品valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）正在進行3期臨牀試驗，已經獲得美國FDA授予的孤兒藥和突破性療法認定，也已獲得而歐盟PRIME資格，並被NEJM的獨立社論稱爲“治癒血友病的方法”。

在去年11月初舉行研發日之後，該公司表示“有信心滿足潛在加速批准的所有要求，並獲得關於減少出血數量的優勢（相對於重組FVIII）的完全認可”。加速批准可以使BMN-270的上市快18個月。

與Spark的SPK-8011相比，機理類似，均是使用AAV載體將編碼FVIII基因的功能性拷貝轉移到患者體內。但根據目前的數據，valoctocogene roxaparvovec可能更加吸引。

在名爲GENEr8-1的1/2期臨牀試驗中共有40名A型血友病患者，6x10^13 vg/kg劑量下，該療法能夠將患者平均年出血率降低97%，而且截止治療104周，患者FVIII用量平均減少96%，FVIII活性水平在59％的正常範圍內，並且中值接近正常水平爲46％。此外，valoctogogene roxaparvovec表現出良好的耐受性，沒有患者產生對外來凝血因子VIII的抑制劑，也沒有患者退出臨牀試驗。

然而，valoctocogene roxaparvovec也存在關於耐久性的疑問。去年5月，在英國格拉斯哥舉行的世界血友病聯盟（WFH）會議上報告的1/2期試驗數據顯示，在2年時間節點時，最高劑量組（6×10^13vg/kg）相對於ASH報告的FVIII表達水平下降明顯。這種擔憂可能會持續到該公司今年提供3年數據之時。

同時，valoctocogene roxaparvovec的兩項3期臨牀試驗也正在進行中，GENER8-2研究將評估確認4x10^13 vg/kg劑量研究藥物的安全性和有效性，完成日期預計在2022年12月1日。GENER8-1研究將評估確認6x10^13 vg/kg劑量的安全性、有效性以及對當前護理標準的優越性，預計將於2019年第一季度完成。

3、uniQure

總部位於荷蘭阿姆斯特丹的生物技術公司uniQure同樣不容忽視，其是基因治療領域的先驅，擁有歐洲上市的首個基因療法Glybera用於治療脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD），但由於銷售情況堪憂，uniQure公司宣佈其在2017年10月Glybera的銷售許可證到期之後不再重新申請，黯然退市。

去年11月，該公司發佈了關於其計劃進入第三階段研究的B型血友病基因療法AMT-061的熱切期待數據。數據顯示，單次施用AMT-061後6周，全部3名患者均達到並維持了凝血因子IX（FIX）活性的治療水平*。（*流行病學數據表明，超過正常值12％的因子活性與自發性出血和因子使用的顯着減少或消除有關。）給藥後6周，3名患者的平均FIX活性水平爲正常值的31％，超過閾值的FIX水平通常被認爲足以顯着降低出血風險。給藥後10周，第一名患者的FIX活性水平達到正常值的37％；給藥後8周，第二名患者的FIX活性水平達到正常值的23％；給藥後6周，第三名患者的FIX活性水平達到正常值的30％。

這比早期試驗中測試的版本AMT-060的有效性提高了數倍，並且非常接近於輝瑞/Spark合作開發的基因療法fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）取得的成果。

uniQure的基因療法早期版本AMT-060無法跟上競爭的步伐。在早期測試中，10名患者的治療平均FIX水平約爲7％，結果曾被認爲足夠好。隨着其他實驗性基因療法的進步，現在的標準更高了。uniQure通過從Paolo Simioni獲得專利並放棄AMT-060而轉向FIX-Padua變異基因療法AMT-061來回應不利的比較。AMT-061使用FIX-Padua的新基因變體取代之前AMT-060的野生型FIX，有望使FIX活性水平大大提高，並且保持相同的AAV5遞送技術和製造過程。

數據發佈之前，有分析師估計，如果uniQure能夠顯示3名患者的FIX活性水平介於20％和35％之間，那麼這將使該公司“符合fidanacogene elaparvovec的配置標準”。uniQure的首席執行官Kapusta表示，“uniQure有可能首先達到終點”。

值得注意的是，該公司採用了AAV5這種人羣流行度較小的病毒作爲載體，有利於擴大適用患者，實際上沒有患者因爲預先存在的AAV5中和抗體被排除在試驗之外。除此之外，在治療過程中不需要採用皮質激素類藥物控制免疫反應也是一項較大的進步，有利於提高患者依從性。

六週實現31％的凝血因子活性！uniQure的B型血友病基因療法正迎頭趕上輝瑞/Spark的III期產品

4、SangamoTherapeutics

A型血友病基因療法SB-525同樣值得期待，Sangamo就該項目與美國製藥巨頭輝瑞於2017年5月達成合作。SB-525由攜帶FVIII基因的AAV6載體組成，該基因通過一種專有的、合成的、肝臟特異性的啓動子驅動轉錄。目前，FDA已授予SB-525孤兒藥地位和快速通道認定。

在美國，SB-525正在進行一項名爲Alta的劑量遞增的1/2期臨牀試驗，該實驗旨在招募多達20名患者，這些患者將在六個劑量組中進行治療。到目前爲止，共有6名患者接受了治療（三組中每組有2名），該公司表示計劃很快開始給第四組服用，但沒有顯示確切的劑量。由Sangamo提供的定性療效更新表明，這些患者的因子水平存在劑量反應。

出於競爭原因，Sangamo表示，在劑量遞增和後續工作完成之前，它將推遲公佈數據。

另外，針對B型血友病，2018年12月，Sangamo宣佈1/2期臨牀試驗評估SB-FIX的第一位患者進行治療，這是全球首個利用鋅指核酸酶（ZFN）技術並且針對B型血友病的在體基因編輯臨牀試驗。

Sangamo掌控ZFN基因編輯專利十餘年，B型血友病臨牀試驗迎來首位患者，全球ZFN臨牀進展如何

5、Freeline Therapeutics

私人持有的Freeline，其技術來自倫敦大學學院，它開發了一種改進的AAV病毒衣殼。

該公司的B型血友病項目FLT180a的結果看起來很有希望，但需要注意的是，到目前爲止，數據僅適用於2018年6月26日治療的兩名患者。治療後約12周，低劑量（4.5x10^11vg/kg），到達各自的峯值因子水平，FIX表達水平分別爲正常值的48％和66％。在去年12月舉行的ASH年會上，Freeline表示：“我們最近表明，單一外周靜脈注射表達FIX轉基因的AAV載體促使轉基因FIX在治療水平上穩定長期表達，並且對嚴重B型血友病患者無長期毒性。”

與輝瑞/Spark Therapeutics的fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）和uniQure的AMT-061相比，結果具有優勢。

針對A型血友病，Freeline帶來了一種有趣的方法。AAV載體用於A型血友病基因治療的用途受限於轉基因FVIII的低效表達和大尺寸的FVIII互補DNA。爲了解決這個問題，Freeline開發了兩個AAV-FVIII表達盒，其中含有一個小的合成肝特異性啓動子以驅動密碼子優化的FVIII變體的表達，這似乎在小鼠和非人靈長類動物中起作用。

6、拜耳/Ultragenyx

2018年8月，Ultragenyx宣佈與拜耳合作開發的用於治療A型血友病的基因療法BAY2599023 (DTX201)的IND積極。DTX201使用REGENXBIO專有的NAV AAVhu37載體。根據clinicaltrials.gov，1/2期臨牀試驗於2018年11月7日開始進行，發起者爲拜耳，合作方爲Ultragenyx。

該基因療法來自最初由Dimension Therapeutics研發，並且通過與於2014年拜耳推出最高達2.52億美元的合作進行開發和商業化。2017年10月，Ultragenyx宣佈以1.51億美元收購Dimension。

根據拜耳官網，該基因療法也是其管線中唯一臨牀階段的同類候選產品

7、Bioverativ

2018年1月，專注基因和細胞治療的生物醫藥公司Oxford BioMedica（OXB）宣佈，該公司與公司達成一項重要的新合作和許可協議，開發和生產用於治療血友病的慢病毒載體。該協議包括許可Bioverativ（已被賽諾菲116億美元收購）使用OXB專有的LentiVector Enabled技術和其工業規模的製造技術。

根據協議條款，OXB公司將從Bioverativ獲得500萬美元的預付款，以及1億美元的多項里程碑付款。Bioverativ還將資助Oxford BioMedica的慢病毒載體血友病產品的工藝開發和擴大生產。該協議還允許雙方在OXB公司生產GMP標準的血友病產品達成臨牀供應協議。

國內一覽

中國是世界上最早開展B型血友病基因治療的國家。復旦大學遺傳所薛京倫教授課題組1991年開展了2例逆轉錄病毒體外轉染患者成纖維細胞治療B型血友病的基因治療臨牀試驗，開我國基因治療臨牀試驗之先河。

2003年，吳小兵教授帶領的團隊與薛京倫教授課題組合作獲得了rAAV2-hFIX注射液治療B型血友病的基因治療藥物1期臨牀試驗批件，並在天津血液病醫院完成了2例病人的低劑量組多點肌肉注射治療。由於該領域國際上更新的研究進展表明，用靜脈注射方案更爲有效，並且新的血清型AAV，如AAV8，在肝臟表達比AAV2高效得多，故該rAAV2-hFIX注射液臨牀試驗方案提前終止。

目前，我國在基因藥物領域還處於起步階段，亟待突破。

1、四川至善唯新生物

2018年11月，四川至善唯新生物科技有限公司完成數千萬元天使輪融資。至善維新創始人、四川省高端人才專家董飈透露，該輪獲得的融資款項將主要用於生產車間建設和治療血友病基因藥物的臨牀安全性評價。

董飈表示，至善唯新目前已研製出具有國際先進水平的可徹底根治A型和B型血友病的基因治療藥物，該藥物具有“一次治療，終身受益”的顯着療效，其相對價格便宜，市場前景明朗。目前，該藥物已進入動物毒性和安全性評價階段，至善唯新未來開發的基因治療藥物將重點集中於遺傳病和神經退行性疾病兩大領域。”

據悉，至善唯新於2018年6月在成都高新區和成都市雙流區合作共建的成都天府國際生物城正式落戶，核心團隊擁有國內rAAV基因藥物開發領先的技術團隊，在高效基因表達發現、rAAV基因藥物的包裝和規模化生產三項核心技術上走在世界前沿，並獲得了自主知識產權。

致力於血友病基因治療藥物開發的四川至善唯新生物完成數千萬元天使輪融資

2、北京五加和分子醫學研究所

北京五加和分子醫學研究所成立於2005年，是一家進行醫學生物技術研發和服務的公司，致力於病毒載體的不斷創新和產業化推進，是北京市高新技術企業。

該公司的業務範圍涉及基於無血清哺乳動物細胞培養的病毒載體、病毒疫苗、病毒樣顆粒、重組蛋白以及細胞製品的早期開發、生產和技術服務。

近年來，也一直在開展B型血友病的基因治療臨牀前研究，不斷優化分子設計，開展驗證比較和動物實驗，並尋求投資完成申報資料開展臨牀試驗。

由上述的數據和公司概況可以瞭解到，A型和B型血友病基因療法的開發都是進行得十分火熱，儘管前者的市場前景更大。但是，可能與公司的知名程度不同，寄予厚望的分別是BioMarin和uniQure，兩者均已提供出色的療效數據，但如果耐久性和安全性得到進一步確認，將有望得到快速批准。

而我國，與國際領先的水平仍存在巨大差距，但越來越多的企業加入下，療效和安全性得到保證的同時，價格進一步降低，也有望在國內市場佔有一席之地。