能夠服用強效、長期安全性好、方便的藥物是HIV患者的夢想，如今已不再遙不可及。隨着抗HIV領域藥物研發不斷創新和國家新藥審評政策的加速，以恩曲他濱/丙酚替諾福韋（FTC/TAF）爲基礎的整合酶單片治療方案捷扶康（艾考恩丙替片，E/C/F/TAF）作爲美國和歐洲等國際HIV治療指南的一線推薦藥物[1-2]，也於2018年7月31日正式獲得國家藥品監督管理局(CNDA)批准中國上市。

　　艾考恩丙替片2015年底在美國和歐盟上市，僅僅2周就納入美國DHHS指南一線方案，並很快又納入歐洲EACS指南。到2017年底，艾考恩丙替片成爲全球所有HIV產品中銷量最高、最受歡迎的藥物。僅僅3年不到，國際最先進的HIV藥物就能在中國獲批，讓HIV感染者可及，這極大的縮短了我國HIV在治療上與國際接軌的進程。

　　HIV慢性化時代，患者長期存活對療效和安全性的需求與日俱增

　　目前，我國HIV患者的治療主要服用我國2016年更新的《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊(第4版)》推薦的8種免費藥物，其中包括核苷類，非核苷類和蛋白酶抑制劑[3]。這些藥物雖然能夠滿足最基本的臨牀需求，但長期治療多數患者還需要忍受這些老藥較多的毒副作用，例如核苷類的線粒體毒性，超敏反應、心血管事件，骨質疏鬆和腎臟損害；非核苷類的肝毒性，中樞神經系統毒性，生殖毒性；蛋白酶的血脂代謝紊亂，腹瀉，肝腎損害等問題，這些影響對每一個患者個體來說都是巨大的，不僅影響了治療的療效，還嚴重影響了生活質量。國際HIV治療已全面邁入“整合酶（INSTI）抑制劑”時代，最新2018版美國指南[1]中，首推的5種方案均爲INSTI+2NRTIs。

　　表12018年3月美國DHHS指南[1]

　　注：INSTI:整合酶抑制劑；NRTIs：核苷或核苷酸類反轉錄酶抑制劑；DTG：多替拉韋；ABC：阿巴卡韋；3TC：拉米夫定；FTC：恩曲他濱；EVG：艾維雷韋；c：考比司他；TAF：丙酚替諾福韋；TDF：富馬酸替諾福韋二吡呋酯；RAL：拉替拉韋

　　1.創新的FTC/TAF爲骨幹藥物，安全與強效兼得

　　提到TDF，很多人都不會陌生，作爲替諾福韋（TFV）的靶向前藥，它不僅是治療HIV的骨幹藥物，還是抗HBV治療的經典藥物，自從2001年TDF在美國上市（2014年中國上市）以來，其強大的療效得到了充分的臨牀驗證。然而長期使用TDF對於部分患者有兩個值得關注的問題，即骨質疏鬆和腎臟損害。爲了解決這些問題，丙酚替諾福韋（TAF）應時而生。

　　TAF是TFV的新型靶向前藥，其劑量約爲TDF的十分之一，和TDF相比，它有更高的血漿穩定性，保證其能到達靶細胞後才轉換成活性成分TFV。這些特性相結合，使血漿TFV濃度降低90％以上，從而副作用更少，並保持與TDF相似的強效抗病毒活性（圖1）[6]。

　　圖1TAF使血漿TFV水平降低了90%以上

　　注：OATP,有機陰離子轉運蛋白; TAF,丙酚替諾福韋; TDF,富馬酸替諾福韋二吡呋酯; TFV,替諾福韋

　　2.艾考恩丙替片具有快速強效、作用持久的特點，病毒抑制率達92%

　　在TAF的臨牀Ⅰb期研究中，科學家發現25 mg TAF與300mg TDF相比具有更強效的抗病毒活性[7]，TAF的臨牀Ⅱ期研究顯示， TAF含量僅需10 mg的艾考恩丙替片，就可達到不劣於含TDF300 mg的EVG(150 mg)/c(150 mg)/FTC(200 mg)/TDF(300 mg)（Stribild）的療效[6]。

　　艾考恩丙替片臨牀Ⅲ期註冊研究104和111是兩項多中心、隨機對照、雙盲、非劣效性研究，共納入1733例HIV初治患者，隨機分組後分別採用EVG(150 mg)/c(150 mg)/FTC(200 mg)/TAF(10 mg)（艾考恩丙替片）和EVG(150 mg)/c(150 mg)/FTC(200 mg)/TDF(300 mg)（Stribild）進行治療。

　　結果顯示：48周時，艾考恩丙替片和Stribild病毒學成功率（HIV RNA＜50拷貝/ml）分別達92%和90%；48周和96周時，艾考恩丙替片的療效不劣於E/C/F/TDF，144周時，艾考恩丙替片的療效優於E/C/F/TDF（HIV RNA＜50拷貝/ml: 84% vs 80%，P=0.02；HIV RNA＜20拷貝/ml: 81% vs 76%，P=0.01）[8]。詳見圖2。

　　圖2第48周、96周和144周的病毒學結果（HIV-1 RNA ＜50拷貝/mL*）

　　注：*根據FDA snapshot分析(TAF和TDF非劣效性界值爲12%)

　　3.F/TAF爲骨幹，具有長期的骨、腎和心血管安全性

　　2017年CROI西雅圖會議上發表的艾考恩丙替片144周3年長期療效和安全性數據[8]顯示，E/C/F/TAF組無人發生腎臟不良事件，顯著少於E/C/F/TDF組（0/866 vs 12/867，p＜0.001）,而TDF組12例腎臟不良事件中有4例爲近端腎小管病變。骨骼安全性分析顯示，TAF組對脊柱和髖骨骨密度（BMD）的影響更小（p＜0.001），且無人因骨骼不良事件停藥，而TDF組有6人因骨骼不良事件停藥（圖3）。可見，TAF具有更好的骨骼安全性和腎臟安全性。

　　艾考恩丙替片也是目前唯一的可在輕、中度腎功能不全患者（eGFR≥30 ml/min）中使用的單片方案；輕、中度肝功能不全患者（CTPA,B）無需調整劑量也可使用[9]。

　　圖3144週期間，因腎臟和骨骼事件停止用藥的情況對比

　　4.TAF方案無需HLA-B*5701檢測，一日一片，確保依從性

　　臨牀研究表明，使用阿巴卡韋（ABC）的HIV感染者中有5%～8%會出現超敏反應，停用ABC通常能迅速逆轉超敏反應，但是如果再次使用會導致快速的、嚴重的，甚至危及生命的再次發作[3,10]。HLA-B*5701篩查可用於評估ABC超敏反應的風險，但不能代替臨牀判斷或藥物警戒，因爲HLA-B*5701陰性結果不能完全排除ABC超敏反應的可能性[3]。

　　以FTC/TAF爲基礎的整合酶單片治療方案艾考恩丙替片無需檢測HLA-B*5701，一日一次一片，極大地提高了用藥的方便性，減少了檢查費用，也有助於提高患者的依從性。

　　簡而言之，在我國HIV治療日益快速與國際接軌的今天，FTC/TAF爲基礎的整合酶單片治療完整方案艾考恩丙替片具有強效、持久，長期副作用小，一天一片用藥方便等特點，作爲國際指南推薦的首選一線治療，其中國獲批上市將爲我國HIV患者帶來更多的選擇和希望。

　　參考文獻

　　1.DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents,. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV.https://aidsinfo.nih.gov/guidelines Accessed 22/3/2018.

　　2.EACS Guidelines. Version 9.0. Octorber 2017.

　　3.中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心. 國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊(第4版). 北京：人民衛生出版社.2016.

　　4.Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. 2011.

　　6.Sax P, et al. JAIDS 2014; 6752-58

　　7.Ruane PJ, et al. Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of tenofovir alafenamide as 10-day monotherapy in HIV-1-positive adults. J Acquir Immune Defic Syndr, 2013, 63(4):449-455.

　　8.Arribas J, et al. CROI 2017. Seattle, WA. Poster #453.

　　9.捷扶康中國說明書2018.08.

　　10.Cutrell AG, et al. Updated clinical risk factor analysis of suspected hypersensitivity reactions to abacavir. Ann Pharmacother, 2004, 38(12):2171.