Cell丨膳食纤维的发酵出现失调会诱发肝癌的发生

撰稿丨大圆

责编丨迦溆

随着工业化的进程，人们生活水平的日益提高，生活节奏的加快，人类的饮食结构也发生了较大的变化，更多地摄取糖分和脂肪含量较高的精加工的食物，减少了对谷物、蔬菜水果等天然膳食纤维的摄入。伴随着饮食结构改变带来的是肥胖，糖尿病和一系列代谢性疾病的高发。因此人们希望通过增加植物类膳食纤维的获取来缓解糖尿病等代谢性疾病的频发。

膳食纤维是指不能被人体消化道酶分解的植物源食物成分，可分为不可溶性纤维即不发生发酵作用和可溶性纤维即经肠道细菌代谢的一类纤维。例如菊糖会经肠道微生物发酵在结肠中形成短链脂肪酸（SCFA，short-chain fatty acids）、醋酸盐、丁酸盐和丙酸酯【1】。SCFA可以帮助肠道上皮细胞能量代谢，因此对于降低肥胖和提高血糖控制都具有重要作用【2，3】。然而，如果不能有效调节肠道微生物的功能，则会给机体造成损伤，产生慢性炎症反应。例如，TLR5是一种鞭毛蛋白受体和大肠炎，肠道代谢综合征有关。当给TLR5基因敲除的小鼠服用发酵型可溶性膳食纤维时，的确降低了小鼠的肥胖和血糖，但是同时却带来了一系列负面效果，诱发了胆汁堆积和肝细胞癌（HCC）。近日，Cell上的一篇文章，对这一现象给出了大量实验证据和证明，进一步揭示了可溶性膳食纤维的获取和肠道微生物的调控息息相关的重要性。

托雷多大学的研究人员前期希望通过用菊糖作为膳食的干预（ICD），来缓解TLR5基因敲除小鼠（T5KO）存在的一系列代谢综合征。确实，约40%的小鼠代谢综合症状得到了缓解，但是通过对T5KO小鼠血浆样本分析发现，血浆中出现很高的亮黄色，这是由于胆红素的升高导致的胆汁堆积。高胆红素的小鼠（HB）不止出现了血浆乳酸脱氢酶（LDH）的升高，一系列肝功能指标丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）和碱性磷酸酶也出现了升高。如果延长给T5KO小鼠进食ICD的时间，约有40%的小鼠出现了HCC和血浆中甲胎蛋白的升高。

研究人员通过进一步对HB小鼠分析发现，HB小鼠体内出现白细胞增多，血浆和肝脏的抑铁素（Lcn2）水平升高，脾肿大。并且在HB小鼠的肝脏中观察到广泛的肝脏炎症和嗜中性粒细胞增多。如果对其他模式识别受体（PRR）进行敲除，例如TLR4和NLRC4，仍旧表现出HCC。如果对Lcn2进行基因敲除，也会继续产生高胆红素血症。而当对MyD88（广泛调节TLR受体信号通路的分子）进行敲除时，HCC便不再产生。因此说明，ICD导致HCC的产生不一定需要TLR5功能的丧失，而是更多需要MyD88功能的调节。

通过给小鼠喂食不可溶性纤维和可溶性纤维发现，若小鼠食用不可溶性纤维或不通过肠道微生物发酵的过程，HCC发生的几率会下降40%至50%。但是若给小鼠进食可溶性纤维，即使降低可溶性纤维70%的摄取量，仍旧有足够高的几率发生HCC。而通过使用植物来源的β酸来抑制肠道微生物的发酵作用，发现HCC发生率的降低，并且呈现β酸浓度依赖性。并且他们认为，是发酵过程中丁酸盐的产生，胆血症和一系列的炎症反应。

此项研究旨在将被人们日益吹捧的膳食纤维拉下神坛，使人们正确认识到食用可溶性纤维存在的潜在风险尤其是需要引起那些肠道微生物生长过度旺盛或失调的人群。并且他们强调，发酵型膳食纤维不止局限于实验中所使用的菊糖，也包括果胶和低聚果糖。

参考文献

1. Gill, S.R., Pop, M., Deboy, R.T., Eckburg, P.B., Turnbaugh, P.J., Samuel, B.S., Gordon, J.I., Relman, D.A., Fraser-Liggett, C.M., and Nelson, K.E. (2006). Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science 312, 1355–1359.

2. Cani, P.D., Neyrinck, A.M., Fava, F., Knauf, C., Burcelin, R.G., Tuohy, K.M., Gibson, G.R., and Delzenne, N.M. (2007). Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia 50, 2374–2383.

3. Dewulf, E.M., Cani, P.D., Claus, S.P., Fuentes, S., Puylaert, P.G., Neyrinck, A.M., Bindels, L.B., de Vos, W.M., Gibson, G.R., Thissen, J.P., and Delzenne, N.M. (2013). Insight into the prebiotic concept: lessons from an exploratory, double blind intervention study with inulin-type fructans in obese women. Gut 62, 1112–1121.