作者：Ruthy

近日，芝加哥大學的研究人員對SA進行了改造，結合了主動靶向和被動靶向作用，將SA攜帶的抗腫瘤藥物長時間保留於腫瘤組織中。他們讓SA長出了“利爪”，緊緊“抓”住了腫瘤，讓腫瘤組織中抗腫瘤藥物大量累積，顯著提高了腫瘤治療效果！

靶向治療——那些化被動爲主動才能解決的難題

SA是血液中含量最豐富的蛋白，半衰期長且具有運輸藥物的功能，是疏水性分子體內輸送的天然載體，以SA爲材料製備的納米藥物載體載藥量高、毒副作用小，並具有一定的腫瘤靶向性，是優異的藥物輸送載體。但是，傳統SA製劑多爲被動靶向製劑，只能利用特定組織、器官的生理結構特點，使藥物在體內產生自然的分佈差異來實現靶向效應。這就意味着其靶向性不高，抗腫瘤藥物難以在腫瘤組織中最大限度累積，而藥物副作用也成爲了必須解決的一大難題。

既然靠環境差異決定的被動靶向難以滿足需求，那自然要讓SA製劑“主動”找到腫瘤組織了，這就是另一種重要的靶向作用——主動靶向。

主動靶向可將抗體、多肽、糖鏈、核酸適配體等能夠與靶標分子特異性結合的探針分子通過化學或物理方法偶聯到藥物或其載體表面，進而賦予藥物或其載體主動與靶標結合的能力。簡單點說，主動靶向就是爲抗癌製劑裝上了“利爪”，讓其牢牢“抓住”腫瘤組織，進而保證抗癌藥物在腫瘤組織中最大限度聚集。

血管假性血友病因子膠原結合域（CBD）——SA長出的“利爪”

研究人員選擇了CBD作爲SA製劑的“利爪”。他們將SA與CBD重組融合得到CBD-SA，使SA在腫瘤血管外滲後與腫瘤基質中的膠原結合，同時保留了SA的被動靶向能力，雙重作用將複合物緊緊固定於腫瘤組織中，提高了SA的腫瘤靶向能力和藥物治療作用。

Dox-CBD-SA的合成和表徵

進一步的藥物實驗中，研究人員將多柔比星（Dox）與CBD-SA綴合物偶聯，發現在乳腺癌小鼠模型中，與Dox-SA和Dox相比，Dox-CBD-SA可顯著抑制乳腺癌的生長。另一方面，Dox-CBD-SA還可增強腫瘤組織中的淋巴細胞浸潤，有效刺激了宿主抗腫瘤免疫反應。

不僅如此，他們還發現淋巴細胞，特別是CD8 +細胞毒性T細胞的增強浸潤可能有助於Dox-CBD-SA抗腫瘤作用的提高。而且，Dox-CBD-SA還顯著降低了靶向治療的不良反應！更令人驚喜的是，將Dox-CBD-SA與抗PD-1抗體組合應用於MC38結腸癌後，腫瘤細胞株被徹底消除，這實現了顯示出等效劑量的Dox+αPD-1無法實現的進一步抗腫瘤作用！

這項研究開發了一種新型腫瘤藥物遞送系統，CBD的加入提供了 SA的主動靶向能力，實現了SA兩種靶向功能的同時啓動，最大限度保證了腫瘤組織中的抗腫瘤藥物濃度，對各類腫瘤皆具有適用性。這也爲更多抗腫瘤藥物發揮最大作用提供了更多可能性。（轉化醫學網360zhyx.com）

參考文獻：

Koichi Sasaki,et al.Engineered collagen-binding serum albumin as a drug conjugate carrier for cancer therapy.Science Advances 14 Aug 2019.

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