作者：北京医院心血管内科 林高峰

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2018年关于阿司匹林的几项研究把这种古老的神药推到风口浪尖，而关于二甲双胍的新研究则不断涌现，似乎这种传统的降糖药已经无所不能，于是有人发出这样的感慨：“阿司匹林光环褪去，二甲双胍老而弥坚”。近期，2019年美国心脏协会（AHA）年会上公布了COLCOT研究，另一种传统药物——秋水仙碱正在进军心脏病领域。于是，我们不得不提出这样的疑问：秋水仙碱，会成为下一个“神药”吗？

认识秋水仙碱

不知道各位读者是否跟笔者一样，初识“秋水仙碱”时觉得这名字极其文艺，充满了武侠小说的气息。顾名思义，秋水仙碱（Colchicine）提取自有毒的植物秋水仙（又名藏红花，学名：Colchicum autumnale L.），该植物原产于地中海沿岸，秋水仙碱即从秋水仙植物中提取的生物碱。

图1 美丽的植物秋水仙

图2 秋水仙碱的分子结构

痛风——秋水仙碱最常用的疾病

人体尿酸生成过多或者排泄障碍导致高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA），高尿酸血症患者出现尿酸盐结晶沉积，导致痛风性关节炎，临床上称为痛风（Gout）（见图3）。痛风急性发作常表现为突发足第一跖趾、踝、膝等单关节红、肿、热、痛，其疼痛程度十分剧烈，常常难以耐受。因此，急性发作期治疗目的是迅速控制关节炎症状。秋水仙碱或非甾体类消炎药（NSAIDs）是急性关节炎发作的一线治疗药物，我国关于高尿酸血症诊治的专家共识推荐在痛风发作12 h内尽早使用秋水仙碱，超过36 h后疗效显著降低。起始负荷剂量为1.0 mg口服，1 h后追加0.5 mg，12 h后按照0.5 mg，1～3次/d的剂量服用。

图3 痛风结晶关节沉积的影像表现

自身免疫性疾病——秋水仙碱的另一领域

秋水仙碱在自身免疫性疾病领域的作用当首推家族性地中海热（Familial mediterranean fever,FMF）。学海无涯，不得不说，笔者在写这篇文章之前，甚至未曾听说过这种疾病。家族性地中海热是一种常染色体隐性遗传病，属于自身免疫性疾病，该病好发于地中海地区，儿童多发，起病多在20岁以前。临床上可分为如下两型：

1型表现为反复发作的短暂的炎性反应和浆膜炎，包括发热、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎及较少见的心包炎和脑膜炎；症状轻重不一，即使在同一个家族中的不同患者，临床表现的轻重也不尽相同；最严重的并发症为淀粉样变，可导致肾衰竭。

2型FMF以淀粉样变为首发表现，常致终末期肾病，需要行肾移植。

目前FMF的诊断多采用Tel Hashomer的临床诊断标准，如下所示：

（1）主要标准：典型发作：①腹膜炎（弥漫性）；②胸膜炎（单侧）或心包炎；③单关节炎（髋关节、膝关节、踝关节）；④单纯发热。

（2）次要标准：①～③条中1条及1条以上不典型发作：①腹部；②胸部；③关节；④劳力性腿痛；⑤对秋水仙碱反应良好。

（3）支持标准：①家族性地中海热家族史；②一定的种族起源；③发病年龄小于20岁；④～⑦条发作性特征：④病情严重，需要卧床休息；⑤自行缓解；⑥有无症状缓解期；⑦一过性炎症反应伴WBC、ESR、血清淀粉样蛋白A和/或纤维蛋白原中一项或一项以上异常；⑧偶发蛋白尿/血尿；⑨无效的腹部手术或阑尾切除术；⑩血缘关系的父母。

该标准中，符合4条主要标准中的至少1条，或5条次要标准中的至少2条，或1条次要标准及10条支持标准中的至少5条，或1条次要标准及前5条支持标准中的4条，可诊FMF。

图4 1例成人FMF患者的踝关节炎

荟萃分析数据显示，秋水仙碱能有效治疗FMF，使发热、腹痛等症状减轻，可预防60％的患者症状发作，使20％～70％的患者发作次数减少；同时能预防淀粉样亚单位在细胞外聚集为成熟淀粉样纤维，从而预防FMF最严重的并发症——肾脏淀粉样变的进展。

除了FMF之外，秋水仙碱还可用于其他自身免疫病的治疗，包括白塞病（Behçet’s syndrome）、Sweet综合征（Sweet syndrome）及硬皮病等。

恶性肿瘤

秋水仙碱的抗肿瘤作用已经得到证实，其机制包括：

➤ 抗增殖效应，秋水仙碱可抑制微管的形成，将肿瘤细胞的复制过程抑制在G2/M期；

➤ 秋水仙碱可促进肿瘤细胞的凋亡。

目前，秋水仙碱在肿瘤领域的应用十分有限，部分原因在于药物的副作用和毒性。已有研究者对秋水仙碱的分子结构进行改造，合成秋水仙碱的衍生物（见图5），期望增强其抗肿瘤作用，同时减少药物毒性和副作用。

图5 秋水仙碱的部分合成衍生物

心血管疾病

COLCOT研究是目前为止秋水仙碱在心血管领域最大规模的随机对照临床试验（RCT），为冠心病的药物治疗开辟了新的思路。关于COLCOT研究的试验设计和结果读者可查阅近期相关报道，此处不在赘述。其实，秋水仙碱在心血管领域早已有一些小规模研究开展，除冠心病之外，秋水仙碱可能带来获益的疾病还包括慢性心力衰竭、心房颤动、心包炎以及心包切开术后综合征（Postpericardiotomy syndrome,PPS）等，具体机制见下图。

图6 秋水仙碱在不同心血管疾病中的作用机制

总结

秋水仙碱作为一个古老的药物，在临床中应用已超过一个世纪。现代循证医学的试验方法使这一古老的药物再次聚集在镁光灯下。COLCOT研究是否可以作为一个开端，让秋水仙碱为更多冠心病患者带来获益呢？在其他领域，秋水仙碱是否可以获得更多研究证据呢？秋水仙碱，会成为下一个像二甲双胍一样的“神药”吗？

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