MSCs的衰老和枯竭是導致骨關節炎的重要誘因之一。那麼誰是MSCs中的“年輕化”的因子？

原文：科學網 作者：劉如楠 李晨陽

（轉載來源：幹細胞者說）

在我們身體裏，每時每刻都上演着細胞分裂、衰老和死亡的戲碼，而廣泛存在於人體脂肪、骨髓、關節等部位的間充質幹細胞（MSCs），在其中扮演了特殊的角色。已有研究表明，MSCs的衰老和枯竭是導致骨關節炎的重要誘因之一。

爲了探究使間充質幹細胞“年輕化”的因子，中科院生物物理所劉光慧團隊進行了長達4年的探索，他們的研究成果於近期發表在Cell Reports 雜誌上。

歲月催人腿腳老

爲什麼很多老人腿腳不靈便呢？隨着年齡的增長，關節中的軟骨細胞會慢慢衰老，起潤滑作用的軟骨粘液也不斷減少，造成關節疼痛、僵硬，甚至導致骨關節炎。

目前的骨關節炎治療手段主要有非藥物、藥物、手術等方法。非藥物手段包括積極鍛鍊、鍼灸、推拿、電療等，副作用小，但效果有限；藥物治療即注射鎮痛劑、軟骨保護劑、玻璃酸鈉等，可以快速消除炎症刺激，促進軟骨的癒合和再生，但注射本身會損傷軟骨，不宜反覆使用；必要時會採取手術治療，但手術有一定安全風險，效果也難以保證。

有研究表明，骨關節炎的一個重要誘因是關節內的間充質幹（前體）細胞、軟骨細胞、滑膜細胞的衰老和功能退化。其中關節間充質幹細胞可以在關節老化或損傷時分化成軟骨細胞、滑膜細胞、韌帶細胞等。

如果能發現導致MSCs 衰老的關鍵靶標並加以抑制，恢復“年輕態”的幹細胞可以更有效地分化成軟骨細胞和滑膜細胞，從而實現對衰老關節細胞的及時“補充和替代”，這或許是比現有治療手段更安全有效的方法。

基於這樣的猜想，劉光慧研究組一直在努力探索能夠使得人MSCs恢復“年輕態”的因子。

年輕因子大顯其能

要想找到使 MSCs 年輕化的奧祕，首先需要探究年輕的和年老的MSCs 有什麼不同。研究人員分別對年輕和年老MSCs中的基因表達水平進行檢測和對比，很快發現，在年老的細胞系中，PRC1蛋白複合物的組分之一CBX4蛋白表達量較低，明顯低於年輕的細胞系。後來他們又檢測了老年人組織分離出的原代MSCs，也發現了同樣的現象。

“CBX4蛋白在生理性衰老、遺傳性加速衰老以及複製性衰老的MSCs中都表現出表達量的降低。考慮到它作爲表觀遺傳調節因子的特性，我們猜測，這可能是MSCs衰老的一個驅動力。”論文的第一作者、中科院生物物理所的博士後任曉慶說。

圖片來源：《Cell Reports》

研究人員利用CRISPR/Cas9技術對CBX4進行靶向敲除後發現，缺失CBX4的間充質幹細胞確實會加速衰老。那CBX4在細胞中的過量表達是否可以使老化的細胞變年輕呢？

爲了檢驗這一點，研究人員將CBX4的基因編碼序列克隆到慢病毒的表達載體中。這種慢病毒載體經過基因工程改造已經不再具有病毒的“毒力”，但可以作爲基因導入工具將目標蛋白導入哺乳動物細胞中，是人類疾病基因治療實踐中的常用手段。

當裝載着CBX4基因編碼序列的慢病毒載體導入衰老的人類MSCs中後，這些幹細胞變得更加“年輕”，重新恢復了快速生長的特性。研究人員指出，這可能是因爲CBX4阻止了細胞內蛋白的過度合成，從而減緩細胞衰老的速度。

助力解決衰老相關疾病

除了細胞水平的實驗之外，研究人員還進行了動物實驗。他們將小鼠的前交叉韌帶切斷，模擬骨關節炎的發生。隨後將過表達CBX4的慢病毒載體注入小鼠關節腔中。發現關節內衰老細胞的比例降低，軟骨再生作用明顯，炎症反應也得到了抑制，骨關節炎的症狀得到有效緩解。

“這項研究首次從概念上證明了通過基因導入幹細胞“年輕化”因子治療骨關節炎的可行性，爲衰老相關疾病的干預提供了全新的解決方案，在老年醫學和再生醫學中具有廣闊的應用前景。”該論文的通訊作者劉光慧說。