撰稿/ 本刊記者 黃 薏

受訪專家/ 中國科學院上海生命科學研究所研究員 惠利健

項目介紹

科技進步與人民健康

上海市科學技術委員會科普項目資助

（項目編號 19DZ2332700）

XIUMI ｜ 秀米 公衆號

創新是引領發展的第一動力。於2001年起每年頒發的上海市科學技術獎就是創新人才和創新成果得以展示的最好舞臺。

《大衆醫學》雜誌聚焦在歷年科學技術獎中比例最高、與人民健康息息相關的生物和醫藥技術領域的科技成果，通過雜誌、新媒體、圖書，對這些成果進行全媒體宣傳。

在這裏，您將看到、聽到上海醫學和生物醫藥領域的著名專家們通俗易懂的講解。

在這裏，您會發現，科學研究是一種“修行”，要耐得住寂寞、承受得了失敗，來不得半點馬虎。

在這裏，您會體會到，醫學專家和研究人員們日復一日、年復一年的潛心鑽研，最終目的就是爲了認識疾病、攻克疾病，讓人類變得更健康。

項目名稱： 細胞屬性轉變的基礎和應用研究”項目榮獲

獎項： 2018年度上海科學技術獎自然科學一等獎

什麼是細胞屬性的轉變？

皮膚細胞是通過什麼途徑“轉分化”爲肝細胞的？

一起來聽該項目的負責人、中國科學院上海生命科學研究所惠利健研究員的分析。

免費收聽：惠利健研究員說“轉分化”

器官再生與功能重建：

幹細胞曾是“必經之路”

低等動物的再生能力很強，比如大鯢、蠑螈等，其肢體受損後能夠很快再生，且可以完美恢復到損傷前的“原貌”。

隨着物種進化，在哺乳動物等高等動物中已經看不到這種強大的再生能力。人體的大多數重要臟器和組織（如神經系統、心臟、肺、腎臟等）都不具備有效的自我修復和再生能力。

幹細胞是一類具有多向分化潛能和自我更新能力的細胞，在體內能夠分化產生某種特定組織類型的細胞。正因爲如此，它一直是再生醫學研究的熱點領域。

幹細胞分爲胚胎幹細胞和成體幹細胞。從理論上說，胚胎幹細胞可以誘導分化爲機體所有種類的細胞。成體幹細胞是存在於已經分化組織中的未分化細胞，如造血幹細胞、骨髓間充質幹細胞、神經幹細胞、肝幹細胞、皮膚表皮幹細胞、腸上皮幹細胞、視網膜幹細胞、胰腺幹細胞等，這些細胞能夠在特定條件下轉化爲組織細胞，但成體幹細胞的獲取並不容易。外周造血幹細胞移植治療白血病是幹細胞治療領域的成功典範。

轉分化：

讓細胞直接“改行”，

有望繞開“幹細胞”

在高等動物的發育過程中，幹細胞向終末細胞分化的過程是單向的，且在正常生理狀態下，終末分化細胞是穩定的，不會轉變爲其他類型的細胞。

科學家們大膽設想，如果可以找到一種方法，使一種細胞直接轉化爲另一種細胞，就能繞開“幹細胞”這個環節，開闢一條再生醫學的新路。可喜的是，近年來已經有多個國家的研究人員發現，在特定條件下，細胞的屬性是可以轉變的，即“轉分化”。比如，皮膚細胞在特定條件下可以“轉分化”爲肝細胞。

惠利健用生動的比喻來解釋“轉分化”這個術語：“不同的細胞就像不同職業的人，在各自的工作崗位上發揮着不同的作用。‘轉分化’就是讓一個人轉行，比如讓農民轉行當工人，且隨着轉行，他所從事的工作也會改變。”

皮膚細胞“轉分化”爲肝細胞：

開闢肝臟再生新路

中國是肝病大國，目前約有4億肝病患者。對終末期肝病患者而言，最有效的治療手段是肝移植。然而，由於供肝短缺和治療費用高昂，大量患者因無法得到及時治療而死亡。

經過數年的研究，惠利健研究員團隊成功將小鼠成纖維細胞（皮膚細胞）直接轉分化爲肝細胞（hiHep細胞），首次證明了肝臟以外的體細胞可以被誘導直接轉化爲肝細胞（hiHep細胞）。該研究在國際上屬首次報道，具有開創性意義。

成纖維細胞（皮膚細胞）轉分化爲肝細胞示意圖

惠利健告訴記者，將皮膚細胞成功轉分化爲肝細胞，只能算是邁出了第一步。因爲雖然肝細胞在體內具有強大的再生能力，但到了體外，肝細胞的這種再生能力就完全消失了。

於是，如何讓這些轉分化而來的肝細胞在體外也能夠大量擴增，成爲擺在他們面前的又一道難題。

在經歷了一次次失敗後，惠利健團隊找到了使肝細胞在體外實現大量擴增的辦法。他們發現，細胞衰老、凋亡的信號通路是轉分化的關鍵負調控機制，只要通過抑制相關通路，就能實現轉分化肝細胞的大規模擴增。

肝細胞有了，大量擴增也不是問題了，那麼這些從皮膚細胞“轉行”過來的“肝細胞”，是否具有與肝臟細胞類似的功能呢？要知道，肝臟是人體內的“化工廠”，具有解毒、合成、分泌、代謝等多種功能，除了肝移植以外，目前尚無替代品。

這一點，惠利健早就想到並已通過動物實驗證實了：這些“轉分化”而來肝細胞具有較完備的肝功能，如積累糖原、分泌血清白蛋白、吸收和積累脂質、藥物代謝和膽汁排泄等，對小鼠肝臟代謝性疾病和急性肝衰竭具有治療效果。簡而言之，這些從皮膚細胞“轉行”而來的肝細胞並非“徒有其表”。

成果轉化：

“生物人工肝”即將造福重症肝病患者

既然轉分化肝細胞具有與肝臟細胞類似的功能，那麼是否可以從患者身上獲取皮膚細胞，將其轉分化爲肝細胞，再回輸給患者，使之發揮肝細胞的功能呢？

惠利健研究員表示，這一做法從理論上說是可行的。不過，考慮到在細胞轉分化過程中進行過一些遺傳學操作，若直接將這些轉分化肝細胞輸入人體，可能存在一定的風險。因此，他們轉變了思路，設計了一個與腎臟透析類似的“生物人工肝”裝置。

生物人工肝示意圖

動物實驗證實，將肝衰竭動物的血漿在體外經“轉分化肝細胞生物人工肝”解毒、代謝並獲得營養成分後，再回輸到動物體內，可以起到暫時替代肝臟的作用，同時也能避免體外培養的轉分化肝細胞進入體內可能引發的種種風險。在此之前，由於缺乏肝細胞來源，生物人工肝主要採用動物（豬）的肝細胞或人類的肝腫瘤細胞。

惠利健研究員表示，轉分化肝細胞生物人工肝目前已經實現了技術專利授權與轉化，並已經在部分醫院開展臨牀研究。相信在不久的將來，這一成果將使大量重症肝病患者獲益。

最新進展：

從“轉分化”到“去分化”，

創新永遠在路上

在進行“轉分化”研究（將一種細胞轉變爲另一種細胞）的同時，惠利健研究團隊又將目光聚焦於“去分化”的研究。

他們發現，當肝細胞在遭受損傷的情況下，會發生“返祖”現象，轉變爲具有分化潛能的前體細胞，也可稱爲“肝幹細胞”， 這些細胞又可以再分化爲成熟肝細胞。

去分化示意圖

同時，他們還成功實現了使肝幹細胞在體外擴增10000倍，並證明了這些細胞在體內具有分化爲肝細胞的能力。

惠利健表示，“去分化”+體外擴增技術使肝幹細胞的來源不再是問題，且由於沒有經過遺傳學操作，這些細胞對人體是安全的。未來，如果這些肝幹細胞能夠應用於人體，在體內促使肝臟組織再生，將有望使肝衰竭患者免於肝移植。